重视肝纤维化的诊断和治疗与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的临床病理过程，其病因复杂，明确病因至关重要，准确判断肝 纤维化程度是观察抗纤维化疗故和确定治疗终点的基础。目前我国肝纤维化的病因仍以慢性乙型病毒性肝炎为主， 但近年来疾病谱已发生了一定变化，其中酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病所占比 例相对增加。各种无创性诊断模型在评价肝纤维化的分期和分级方面有一定的临床用途，但肝活检仍是肝纤维化分 级的金标准。肝纤维化的治疗应立足于病因，并枳极探索适用于临床的抗肝纤维化药物。

关键词肝硬化；诊断；治疗

肝纤维化是指肝弥漫性纤维结缔组织沉积，其 不是一个独立的疾病，而是肝脏对各种病因导致组 织损伤的修复反应，因此是一个漫长而复杂的临床 病理过程。如不及时治疗，则多数患者将进展至肝 硬化，进而导致慢性肝功能衰竭、门静脉高压等。相 反，积极有效的干预则有望延缓或阻止肝纤维化 的进展，延长患者生存期，提高患者的生活质量。重 视肝纤维化的诊断和治疗对临床工作的开展十分 必要。

一、肝纤维化的病因诊断至关重要 肝纤维化的病因多样，确诊原发疾病对正确 选择防治措施和判断预后具有重要意义。肝纤维 化的病因大致可分为感染性丨慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)、慢性丙型肝炎、慢性丁型肝炎、

血吸虫病等]、酒精性、化学毒物或药物性、遗传代 谢■性（肝豆状核变性、血色病、al-抗狭蛋白韓■缺乏

症等）、自身免疫性（自身免疫性肝炎）、胆汁淤积性 (原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎）、 肝内外血管性（慢性右心功能衰竭、布加综合征、 肝小静脉阻塞性疾病等）、先天性发育异常r先天 性肝纤維化、先天性胆道闭锁等）等。

目前CHB仍是我国肝纤维化最为常见的病 因，其他病因所致的肝纤维化也在相应增加。2006 年全国人群乙型肝炎病毒（HBV)血清流行病学 调查结果⑴显示，我国人群中乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)携带率已由1992年的9.75%下降至7.18%， 且有效的抗病毒治疗可延缓或阻止肝纤维化的进 展，因此CHB所致的肝纤维化将逐渐减少。随着我 国经济和社会的发展，酒精性和非酒精性脂肪性肝 病等与生活方式相关的疾病在临床上将越来越多。 此外，随着我国临床医师对自身免疫性肝病、药物 性肝病和遗传代謝性肝病认识水平的不断提高，诊 断技术的不断改进，上述病因所致的肝纤维化在临

床上也将越来越多地被发现。临床医师应注意上 述疾病谱的变化，全面掌握各种可导致肝纤维化原 发病的临床特点，以利于肝纤维化的早期发现和病 因治疗。

二、准确判断肝纤维化程度

准确判断肝纤维化程度是了解慢性肝病预后、 评价抗纤维化疗效和决定治疗终点的关键环节。由 于肝纤维化无特殊的临床症状和体征，因此其诊断 主要依据组织病理学、影像学和血清学检查。

肝活检组织病理学检查至今仍是诊断肝纤维 化，特别是肝纤维化分期的金标准。国际上常用的 评分方法主要有 Knodell、Scheuer、Ishak、Metavir、 Chevallier等系统。我国慢性肝炎病理诊断标准以 Scheuer方案为基础，将纤维化分为S1~S4期，简明 实用。但肝活检组织病理学检查也有不足之处，其 创伤性使部分患者难以接受，且取样误差和观察者 之间的差异也影响诊断的准确性。

血液中细胞外基质(ECM)及其相关成分与肝 纤维化程度有明显的相关性，包括ID型前胶原肽、 透明质酸、层黏蛋白、IV型股原、组织基质金属蛋白 酶抑制因子、转化生长因子-P、血清纤维连接蛋白 受体、粗纤维调节素、细胞黏合素等，其中前4者是 国内临床应用较多的指标。这些指标在动物实验和 临床研究中均显示出与肝纤维化程度有明显的相 关性。由于肝纤维化各级之间有重叠现象，难以确 定统一的临床诊断阈值，且目前尚缺乏常规用于临 床检验的标准化试剂盒，因此这些指标的广泛应用 受到限制。

为进一步提高肝纤维化无创性诊断水平，国内 外学者应用血液生化指标建立了多个肝纤维化诊 断模型（见表1)。国外诊断模型主要基于慢性丙型 肝炎，我国诊断模型则主要基于CHB,这些诊断模

型能较可靠地区分早期（S1)和晚期肝纤维化(S4)， 因而使部分患者免于肝活检，但难以区分中期（S2~ S3)肝纤维化。

常规影像学检查，如B超、CT、磁共振成像等 可发现肝包膜增厚，表面不规则的结节状或各叶比 例发生改变，脾脏厚度增加以及门静脉和脾静脉直 径增宽等肝硬化或门静脉高压的征象，但对肝纤维 化的诊断能力较差，更难以准确地进行肝纤维化分 期。张文胜等卯以超声影像学指标为主构建的超声 半定量积分系统对判断肝纤维化程度有一定价值。 最近有学者間通过对常规CT扫描图像进行数学 处理计算加权CT纤维化均值(weighted CT mean fibrosis, Fibro-CT)，结果发现Fibro-CT与慢性丙型 肝炎患者肝组织纤维化相关。

法国¹³〗以切变弹性探测仪 (Fibroscan)对慢性丙型肝炎患者进行瞬时肝脏弹 性测定，结果显示肝脏弹性与肝纤维化分级 (Metavir)之间有显著相关性，且该检查具有无创、 快速、简便、客观定量等优点，有望成为临床上诊 断肝纤维化的新方法。目前我国正在进行多中心临 床研究来验证Fibroscan对CHB肝纤维化的诊断 价值。

三、重视肝纤维化的病因治疗

有效的抗病毒、祛铁、祛铜治疗以及戒酒、运 动、改变生活方式等可减轻肝纤维化程度。

干扰素(丨FN)-a、拉米夫定、阿德福韦等是目前 临床上广泛应用的抗肝炎病毒药物。研究¹¹⁴¹显示， 应用聚乙二醇（PEG) IFN-ot-2b治疗HBeAg阳性 CHB 52周，对治疗有反应者其肝脏炎症坏死和纤 维化程度减轻。用拉米夫定治疗CHB 3年后，大多 数患者肝脏炎症活动度下降，肝纤维化发生逆转^|151。 阿德福韦、恩替卡韦等对CHB也有较好的抗病毒

表1肝纤维化诊断模型

年份	国家和地区	文献作者	模型名称	指标
2001	法国	Imbert-Bismut 等問	FibroTest	a2-巨球蛋白、总胆红素、"y-谷氨酰转肽酶，载脂蛋白A1、肝珠蛋白
2002	美国	Patel 等 I3丨	FibroSpect	«2•巨球蛋白、组织基质金属蛋白酶抑制剂-1、透明质酸
2002	西班牙	Foms等⑷	Foms Index	年龄、谷氨酰转肽酶、胆固酵、血小板
2003	美国	Wai 等151	APRI	天冬氨酸氨基转移酶、血小板
2004	澳大利亚	Sud等问	FPI	年龄、天冬氨酸转氨酶、胆固醇、胰岛素抵抗、既往饮酒史
2004	欧洲	Rosenberg 等171	ELFG模型	年龄、透明质酸、m型前胶原肽、组织基质金属蛋白酶抑制剂-1
2005	法国	Calfes等明	Fibrometer	血小板、凝血_原指数、天冬氨酸氨基转移酶、a2-巨球蛋白.透明质酸、尿索、年龄
2005	中国	Zeng等网	SLFG模型	ot2-巨球蛋白、年龄、^谷氨酰转肽酶、透明质酸
2006	中国	张文胜等1101	Fihrolndex	年龄、血小板计数、7-谷氨酰转肽酶、透明质酸

疗效，为临床治疗CHB的合理用药提供了更多的 选择。

随着对肝纤维化发生机制研究的不断深入，特 别是对ECM合成和降解的调控有了更多的了解， 国内外学者提出了针对纤维化形成各环节治疗的 方法，如抑制肝星状细胞激活、抑制胶原增生、促进 胶原降解等。应用核酶、反义核酸、siRNA、转基因 以及基因敲除等技术，针对纤维化发生、发展过程 中某些特定的细胞因子和信号转导通路可能成为 新的抗纤维化方法JFN-p、血管紧张素转换酶抑制 剂、18   甘草次酸的靶向治疗、转化生长因子-pl、

血小板源生长因子等细胞因子的受体阻断剂等均 可显著减轻实验性肝纤维化，但这些治疗策略仍处 于实验阶段，距离临床应用还有较长的过程。

总之，明确肝纤维化的病因并给予有效的病因 治疗对于阻断甚至逆转肝纤维化至关重要，而准确 地进行肝纤维化分期是判断预后以及评价抗纤维 化疗效的必要前提；如能根据肝纤维化的发生机制 研究出专门针对肝纤维化的药物，则有可能使慢性 肝病的临床治疗得到根本的改观。

    成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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