评价肝纤维化血清学检测指标的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要：肝纤维化是指肝脏内弥漫性的、细胞外基质的过度沉积。病理学检查是肝纤维化诊断的金标准，同时,肝纤维 化血清学检测因其创伤小、简便快速成为肝纤维化诊断的发展方向。血清学检测指标主要有细胞外基质成分、胶原酶 类和细胞因子三大类，本文就肝纤维化临床检验的血清学指标进行综述。

关键词：肝纤维化；血清学检测

肝纤维化是肝硬化的前题。肝纤维化是一切慢 性肝病的共同病理基础，随着对肝脏超微结构的研 究和分子生物学的发展，认为肝纤维化的发生机制 是细胞外基质,尤其是胶原在肝内的过度增加和沉 积^[1]。目前对肝纤维化的诊断方法包括病理学、影像 学和血清学三种。肝组织活检是肝纤维化诊断的金 指标，但其存在诸多缺点，如肝穿刺的盲目性、肝脏 病变的不均一性、取材不够而导致误差，另外其属于 有创检查，多数患者不愿接受,并且不能反复取材进 行动态观察。影像学诊断主要是B超、CT和超声弹 性成像等，但只有肝纤维化晚期才会出现影像学方 面的改变，无法做出早期诊断。血清学诊断由于 价格低廉、取材方便，可进行早期诊断和动态观察， 是目前应用最为广泛的肝纤维化诊断方法。血清学 指标包括细胞外基质成分、胶原酶类和细胞因子三 大类。

1细胞外基质成分

1.1 M 型前股原（type HI procollagen, PC 瓜）HI 型 胶原为正常肝内主要胶原成分，其与I型胶原各占 33%。在肝纤维化过程中，I、m型胶原合成增加，降 解减少。其中PCDI为皿型胶原的前体，主要由肝星 状细胞(hepatic stellate cell,HSC)合成^w。血清 PC1H 含量与肝纤程度一致，并与血清7_球蛋白水平明显 相关。pcm与肝纤维化形成的活动程度密切相关， 但无特异性，其他器官纤维化时,PC HI也升高。持续 pem升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝 硬化发展，而pc in降至正常可预示病情缓解，说明 pc皿不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝 病的预后判断上也有意义，但其在反映肝脏纤维化 程度的敏感度尚存在一定的缺陷^[5]。

1.2 IV型肢原（type IV collagen, IV-C) IV-C 由内 皮细胞合成，是构成基底膜的主要成分。正常肝脏肝 小叶Di_sse间隙无基底膜，1V-C含量也极少,在肝纤 维化早期即可见其增生，与持续沉积的粘连蛋白形 成完整的基底膜，即“肝窦毛细血管化”，可以作为 反映早期肝纤维化的指标，其对肝硬化和肝纤维化 均有较高的敏感度和特异度^[6]。在肝纤维化时IV-C 出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断。IV-C还能 反映肝纤维化程度，随着慢迁肝—慢活肝—肝硬 化—肝癌病程演病，iv-c在血清含量逐步升高[⁷]。此 外，IV-C还是药物疗效和预后观察的重要依据，血 清IV-C水平与肝组织学的改变完全一致。

1.3层枯连蛋白（laminin, LN) LN是一种细胞外 基质非胶原糖蛋白，主要来源于星状细胞，正常肝脏中 含量很少，主要分布于血管壁、淋巴管壁和胆管壁等 部位,在细胞间粘连、分化和基因表达中起重要作用。 肝纤维化时，LN可与其他细胞外基质(extracellular matrix, ECM)成分交联，形成基底膜样结构，故此指 标可以反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化。目前 认为，血清LN可作为诊断早期肝纤维化的指标之 一，但非特异性恶性肿瘤和胰腺疾病患者血清LN亦 可升高，故LN检测确诊肝纤维化仍有一定争议^[8]。

1.4 透明质酸（hyaluronic acid，HA) HA 是一•种 糖胺多糖，为基质成分之一，由肝星状细胞合成，经 血循环到达肝血窦内皮细胞降解。肝脏受损时，HA 合成增多，降解减少，血清HA水平增高，是反映肝 纤维化最具价值的血清学指标。研究显示,HA与肝 纤维化程度的符合率最高，明显优于PCHK1V-C、 LN等血清HA在急肝、慢迁肝时轻度升高，在慢 活肝时显著升高，在肝硬化时极度升高。HA水平与 血清胆红素、血清谷丙转氨酶、7-球蛋白呈正相关， 与血清白蛋白、凝血酶原时间呈负相关,故血清HA 水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤

维化的定量指标。HA浓度在慢迁肝和慢活肝中表 现不一样，慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而在慢 活肝中则升高明显^[1(M2]。

2胶原酶类

2.1    脯氛醜幾化酶(prolyl hydroxylase，PH) PH 又 称清脯氨酸羟化酶，是胶原合成的重要酶，其活性与 纤维生成的刺激有关，在肝细胞损伤之后而胶原增 生之前，其活性升高最明显[¹³_¹⁴]。肝纤维化时干细胞 内及脂质细胞内PH含量明显增加，可作为肝纤维 化活动早期的诊断指标之一。

2.2    脯氨酸肽酶(prolidase, PLD) PLD又称脯肽 酶，是体内广泛存在的蛋白水解酶，是富含于肝细胞 中的二肽水解酶，即胶原水解酶。PLD是反映体内胶 原代谢的良好指标，其血中水平变化与肝损伤程度及 肝病慢性化密切相关。文献报道，急性肝炎、重症肝 炎、慢性活动性肝炎及肝硬化活动期该酶与谷丙转 氨酶(ALT)均显著升高，而且二者呈正相关,异常率 高达85%以上但静止期的慢性肝炎及肝硬化， ALT正常，而PLD显著升高。因此，PLD是急性肝损 害与进展性肝纤维化的良好指标。

2.3    单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO) MAO 为催化单胺氧化脱氨反应的酶，是临床较早用于肝 纤维化诊断的项目。MA0主要来源于线粒体,活性增 高与体内结缔组织增生密切相关。当肝脏有假小叶形 成就会升高，80%的肝硬化患者MA0增高如 果肝癌患者MA0增高,表明患者同时伴有肝硬化。

3细胞因子类

3.1    转化生长因子（31(thansforming growth factor， TGF-p 1) TGF-P1是迄今为止发现的最强的ECM沉 淀促进剂，可以通过上调基质成分的转录、翻译和翻 译后的步骤、促进基质蛋白和受体的产生、减少 基质金属蛋白酶的合成及增加组织型基质金属蛋白 酶抑制剂的生成等多个环节起作用。随着肝纤维化 程度的加深，TGF-pi在组织中的表达逐渐增加，血 清水平升高，可用于肝纤维化程度和肝脏受损程度 的判断^22^]。

3.2    血小板源性生长因子（plateletderived growth factor，PDGF) PDGF是贮存于血小板a颗粒中的 一种碱性蛋白质，是低分子量促细胞分裂素，能刺 激停滞于G0/G1期的成纤维细胞、神经胶质细胞、 平滑肌细胞等多种细胞进入分裂增殖周期，是促进 肝病患者肝脏纤维增生的细胞因子[〜²⁴]。该因子由 血小板分泌，可促进肌成纤维细胞和贮脂细胞增殖及 DNA合成，抑制胶原的降解。

3.3血清AST/ALT比值测定(AST/ALT)血清AST 和ALT活性测定是国内外广泛应用的反映肝细胞 损伤指标，在肝纤维化肝功能受损时,AST、ALT往 往升高，虽然两者升高的程度不一定相同，但它们之 间的比值与肝功能损伤及肝纤维化程度有相关性。 刘发河等_研究结果显示，在肝纤维化分期S1-S4 中，AST/ALT比值也呈梯度升高，各组间比较差异 有统计学意义，与正常对照组差异亦有统计学意义， 且与HA、IV-C、LN均有很好的相关性，与肝纤维化 呈正相关，且AST、ALT检测简单方便快速，基层医 院都可以做，应用广泛。

4小结

近年来，人们已经认识到肝脏纤维化并非是一 个不可逆的过程，因此临床上迫切需要寻找到能够 准确及时地反映肝脏纤维化发展程度的指标。目前， 关于肝纤维化的血清学诊断指标的研究已取得了重 大进展，一些血清学指标的变化与肝脏损伤、肝纤维 化的水平及程度密切相关。然而，能够准确反映肝纤 维化的血清学指标，必须具备高度的肝脏特异性以及 生物半衰期不受尿液排泄、肝窦内皮细胞摄取和胆 汁分泌的影响。现有的指标都无法满足这样的标准， 任何一项血清学检查均不能准确鉴别和预测肝纤维 化的程度。联合检测可以提高对肝纤维化水平的判 断及对肝硬化的诊断，是今后研究的方向。

 成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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