肝纤维化诊断方法Fibrotest与Fibroscan研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

乙型肝炎是21世纪全世界$同面临的难题，抗病毒治 疗目前仍未取得突破性进展。我国约有1. 2亿人感染过乙 型肝炎病毒，包括慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。慢性 肝炎-肝硬化-肝癌是人们所熟知的发展过程，已成为对 我国人民健康危害最广，后果最为严重的一种传染病，给我 国经济和社会带来了沉重的负担。研究表明，肝纤维化是 可逆的病理过程，而肝硬化则是不可逆的。因此，肝纤维化 的早期、无创诊断，对防治肝硬化具有十分重要的意义。

1肝活检

肝活体组织病理学检查仍是目前诊断肝纤维化和肝硬 化的金标准。然而，肝活体组织检查不可避免存在局限性: (1)肝活检属有创检查，损伤性穿刺，有出血、损伤重要脏 器的危险。（2)局部取材不能反映患者整体肝脏情况。 (3)难以重复，在临床实践中，不仅第一次肝穿刺较难获 得，而且为观察疾病进展和评价药物疗效进行第二次肝穿 刺更不易实现。（4)不同检查者对同一组织识别的误差， 也影响病理诊断的准确性。因此运用无创性检查对肝纤维 化状态进行评估十分必要和迫切。

2肝纤维化的无创性诊断

目前临床应用较多的肝纤维化血清学诊断指标包括： (1)血清in型前胶原氨基端肽（p in np):无特异性，其他器 官纤维化时，pm np也升高。如自身免疫性疾病、结缔组织 病均可异常。（2)血清层粘连蛋白（LN):患者营养不良，各 种维生素缺乏时会使结果受到影响。（3)血清透明质酸 (HA):反映血窦内皮的损伤，不仅仅是纤维化，在缺血、缺 氧，自由基损伤时亦会升高。（4)血清IV胶原（IV-C):在甲 状腺功能亢进、中晚期糖尿病、硬皮病等亦有IV型胶原降解 异常。（5)棊质金属蛋白酶（MMP):在降解纤维化中起一 定作用，一定程度上反应了对肝纤维化的降解能力，但受个 体差异影响，受金属耦联缺失的影响。

上述指标在一定时期内、一定程度上反应了肝纤维化 和肝硬化程度，但都不能很好地反映肝纤维化的实际情况。

作者单位:卫生部中日友好医院感染疾病科，北京100029 电子信箱:doctoryuanlichao@ sohu. com

临床上多采用多项血清学指标的联合检测，以期提高诊断 的准确性。近年国外提出综合多项有价值的血清指标建立 诊断肝纤维化的数学模型，如Fibrotest评分系统、AST/血 小板指数（ast to platelet ratio index, APRI)、F"ibrospect II 评 分系统,F_〇rn_S纤维化指数和纤维化概率指数（FPI)等。其 中，Fibrotest已在多家国外机构得到验证。

1.  Fibrotest作为肝活检的无创性替代检查方法，Fi- brotest首先是在慢性丙型肝炎病毒（HCV)感染者中发展起 来的，随后用于慢性乙型肝炎病毒（HBV)感染、酒精性肝 病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)的检测。

Fibrotest包括5项指标_：tx₂-巨球蛋白（tx₂-M)、结合珠 蛋白、载脂蛋白Al ( ApoAl)、₇-谷氨酰转肽酶（GGT)和总 胆红素（TB),并进行年龄、性别和体重指数（BMI)调整^{[1 ]}。 此模型中这些指标的使用是有依据的,慢性肝炎时胆红素、 谷氨酰转肽酶增加是显而易见的。a₂-M是一种由肝脏（肝 细胞、星状细胞、肉芽肿）合成的蛋白质，在星状细胞活化 时合成增加，纤维化时其血清浓度升高W。它抑制蛋白酶 尤其是胶原酶活性，因此可通过抑制细胞外基质蛋白的降 解而增加纤维化。目前国际上多个模型如Fibrometer模 型，国内曾民德等所建立的模型都采用了这一参数。结合 珠蛋白是肝脏合成的一种蛋白，纤维化发生时，它的调节是 与tx₂-M的调节相反的，这可通过肝细胞生长因子和转化 生长因子在纤维形成和炎症时的相反作用所解释。肝细胞 生长因子刺激tx₂-M的合成并减少结合珠蛋白的合成。载 脂蛋白A1是肝脏合成用于转运胆固醇的一种蛋白。肝纤 维化时，ApoAl自肝脏细胞的释放受到细胞外基质中的胶 原纤维所阻碍(通过赖氨酸残基和胶原相互作用），而且它 的转录也同样减少，故而血清ApoAl在纤维化存在时下 降[^3]。

认为对慢性乙型肝炎患者Fibrotest能准确 地预测显著肝纤维化，可以减少46%的活检并保证92%的 准确率。且诊断准确率不受种族，HBVDNA情况和是否有 丁肝病毒合并感染影响，但提出HBeAg阳性的患者诊断准 确率高。Poynard等^[5]2005年研究了 Fibrotest用于拉米夫 定治疗前后的观察与活检的比较。认为其对乙肝患者的诊 断价值与慢性丙型肝炎患者类似，可以用于治疗随访。 Thabut等^[6i证实了 Fibrotest可以帮助判断肝活检无肝硬化

的患者有无严重门脉高压，并减少内镜检查的必要。

2.  2 Fibroscan应用影像方法（超声、CT、磁共振、放射性 核素扫描，图像分析等）评估肝脏形态、血流变化、图像纹 理结构等特性来评价肝纤维化是另一个重要的方面，最近 法国研制了一种肝脏切变弹性探测仪（Fibroscan)。

Fibroscan是一种新型的肝纤维化检测仪器，它通过测 定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度，通过测量肝脏硬 度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。 肝脏的硬度与肝纤维化的程度相关,研究发现肝脏切除术 后肝脏标本的弹性与组织学纤维化评分相关^:7:。在2005 年11月美国旧金山市举行的第56届肝病年会上，有17篇 资料介绍Fibroscan的应用经验，主要是法国的资料，也有 意大利，日本和美国的资料，可见本法已在世界各地应用。 2.3测定的原理和方法瞬时弹性测定的基本原理是应 用一维脉冲超声切割波在肝内运行的速度换算成弹力数 值。超声换能器向肝脏发射50 Hz的低频脉冲振动波，聚 焦在距换能探头3. 5 cm处。实际的取样感兴趣区包括深 度2.5 ~4.5 cm的范围，避开皮下脂肪和肝包膜的纤维。 换能探头直径9 ~ 10 mm,超声取样容积约4 mL,比穿刺活 检标本大100倍。超声波按脉冲方式发射，电子仪器能在 时间上将发射超声波和反射超声波分开，并减少边界效应 散射的影响=发射的超声波在肝内运行后，由同一探头接 受脉冲回声。实际取样时间很短，不到0.1 s,呼吸运动对 检查无影响。仪器配有的电子计算机将低频超声波在肝内 运行的速度.通过专用的运算系统，换算成肝的弹性，以千 帕（kPa)表达。正常肝内低频超声波的传导速度约1 m/_S。 肝质地越硬，超声切割波在肝内运行的速度越快，得出的弹 性kPa值越高，除了弹性测定的kPa数值外，以诊断敏感 度为纵坐标，特异性为横坐标,得出的R0C曲线下面积 (AUR0C)也反映肝的僵度或弹性。AUR0C面积越大，肝 质地越硬。

2.4临床应用效果法国Castera等^用Fibroscan瞬时 弹性测定检查183例连续的慢性丙型肝炎患者，同一天做 肝穿刺活检对比。测定结果范围是2. 3 ~ 75. 4 kPa(中位数 7. 4 kPa)。活检结果按Metavir分期方法分为TO ~ F4五 期。结果按瞬时弹性测定7. 1 kPa为界限值，诊断F2期纤 维化的敏感度是〇. 67 ,特异性是0. 89;以9. 5 kPa为界限值 诊断F3期的敏感度是0. 73,特异性是0. 91;以12. 5 kPa作 界限值诊断F4期纤维化的敏感度是0. 87,特异性是0. 91。 F2 期的 AUR0C 是 0. 88 (95% 可信区间 0. 82 ~ 0. 92); F3 期的AUR0C是0. 95 (95%.可信区间0_ 90 ~ 0. 97) ;F4期是 0.95(0.91 ~ 0.97 )。上述作者认为瞬时弹性测定效果很 好，与生化指标结合应用后大部分患者可免除肝穿刺活检。

Mdin等提出，以13 kPa做界限值可诊断肝硬化早期， 这时患者的血小板计数还大于120 x lOVL，凝血酶原活动 度还大于80% ,无临床体征。此时作肝活检穿刺诊断肝硬 化的阳性预期值可达到97% ₃

瞬时振动技术有如下几个优点^[9:。第一，传导的弹性

波可与反射的弹性波暂时性分离。这样该技术对于边界的 敏感性就比其他弹性成像技术的低。第二，获取信息的时 间短，通常小于100 ms,也能用于运动的器官的测量。瞬时 弹性成像这样就非常适合肝脏的检查。对于Fibroscan这 种诊断工具，只需要很少的培训即可，操作很简单，护士和 一般的技师都可以，而不像肝穿刺一样，对操作者的要求非 常高。本法检查无不适，安全方便，操作简便，经过培训不 是医师的人员也能操作。多次测定的重复性很好，变异系 数(标准差/均数)约3% _;由干测定的不同病例的肝弹性 结果不是正态分布.所以一组患者的结果取中位数比平均 数更能表达全组情况。

2. 5 Fibrotest与Fibroscan联合检测的意义目前，非创伤 的方法中，对于F3、F4以上的纤维化或硬化，相对容易检 测出来，但难度在于区分FOUrajibroscan的意义恐怕 在于此，特别是与Fibrotest联合起来以后，准确率提高，对 纤维化的患者来讲，到F4以后，检查出来的意义远没有区 分 F0、F1、F2 重大:¹⁰:。

临床上迫切需要用非创伤的手段诊断肝纤维化。Cas- tera¹-¹¹」研究表明。Fibroscan数值对F3：2、F>3和F=4的 分界值分别为7. 1 kPa、9.5 kPa和12.5 kPa。结论是Fi­broscan 和 Fihrotest 好于 APRI, 而最 好的诊 断价值 是联合 Fibroscan 和 Fibrotest,其 AUR0C 值对' F彡2、F>3 和 F = 4 分别为0.88、0. 95、0. 95。当两者结果一致时（占70% ~ 80%),与活检的符合率对F在2、F >3和F = 4分别为 84%、95% 和 94%。所以联合应用 Fibroscan 和 Fibrotest 评 价纤维化可以使多数的慢性丙型肝炎患者避免肝活检。 Fibrotest和Fibroscan的显著差异见于四分之一的患者，较 多见于F2(47% )和F3 (28% )的诊断，其中多于70%的病 例可找到原因，归因于Fibrotest者两倍于Fibroscan。

在一项对183例丙型肝炎的研究中，联合使用这两项 试验的AUR0C曲线下面积提示其对纤维化分级的诊断正 确性 F >2 为 0. 88 ,F >3 为 0. 95，F >4 为 0. 95，当 Fibrotestt 和Kbroscan结果相一致时,得到肝活检检查证实F > 2为 0. 84,F >4为0. 95 ,F =4为0. 94。这样联合应用血清学标 志物将使其互相补充，增加检测的正确率和准确率。

综上所述，国内对Fibrotest与fibroscan的研究才刚刚 起步，应当投人更多的人力、物力研究Fibrotest与Fibroscan 联合应用对肝纤维化的诊断价值。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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