肝纤维化诊断的新进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】成都华西华科研究所研究多种慢性肝脏疾病可发展为肝纤维化及肝硬化。明确肝纤维化严重程度有助于指导临 床决策、判断预后、评估疗效，因此如何准确地诊断及评价肝纤维化程度成为目前肝脏病学的研究 热点。近年来，肝纤维化诊断的进展包括多个国际共识指南颁布、抗病毒治疗后肝纤维化转归评价、 非病毒性肝炎肝纤维化诊断的发展、无创诊断新技术的日益更新等。

肝纤维化的诊断方法包括有创和无创诊断两大 类。有创诊断方法即肝穿刺活组织检查病理评价， 无创诊断包括血清学标志物和瞬时弹性测定(transient elastography, TE)等影像学诊断两大类。近年的进 展既包括以 APRI (aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index)为代表的简单实用标志物更广泛的应用 “立地”，也包括以TE为代表的新兴技术不断日益更 新“顶天”。

1.  国际多个肝病相关学会相继颁布无创诊断指 南：近3年，欧洲肝病学会和拉丁美洲肝病学会 (EASL-ALEH)、亚太肝病学会（APASL)、美国胃肠 病学会（AGA)相继更新无创诊断评价指南，对血 清学标志物及肝脏弹性测定诊断肝纤维化/肝硬化 均给予建议。2015年EASL^ALEH联合制定的“无 创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南”中推 荐将IE和血清学指标用于病毒性肝炎引起的显著肝 纤维化和肝硬化诊断。提出乙型肝炎初治患者诊断 路线图，依据丙氨酸氨基转移酶的正常或2~5倍

的升高，用9kPa和12kPa做为诊断严重肝纤维化/ 肝硬化的界值。指出在慢性乙型病毒性肝炎中，与 血清学指标相比，TE能更好地预测进展期肝纤维化 和肝硬化^[1]。2017年APASL提出的“肝纤维化有 创和无创评估共识指南”亦推荐可将血清学指标用 于诊断或排除显著肝纤维化和肝硬化，且FibroTest 和APRI被推荐作为诊断肝硬化的首选血清学指标。 同时建议将TE作为显著肝纤维化、肝硬化的初筛 评估^[2]。而2017年AGA最新颁布的“弹性成像评 估肝纤维化指南”则提出了诊断肝硬化界值慢性乙 型肝炎肝硬化为11 kPa,慢性丙型肝炎肝硬化为12.5 kPa,酒精性肝硬化为12.5kPa,为临床诊断提供了依 据^[3]。此外在2015年中国“慢性乙型肝炎防治指南 (2015更新版)”和世界卫生组织相关指南中也首次 提出了可以用无创方法评价肝纤维化的内容。

2.  抗病毒治疗时代，动态评价肝纤维化转归取得 进展：随着对肝纤维化/肝硬化病理过程的深入认 识，人们发现有效的病因治疗可逆转肝纤维化及早

期肝硬化。多项研究结果均提示在慢性乙型肝炎和 慢性丙型肝炎抗病毒治疗后，大多数患者的TE值可 取得显著下降。一项来自韩国的研究结果显示，乙 型肝炎抗病毒治疗后肝弹性值有显著的下降，且完 全病毒学应答在肝弹性值的变化中可能起到关键作 用^[4]。但由于这些研究大多缺少治疗前后的肝穿刺 病理评价形态学证据，因此引起抗病毒治疗后肝脏 弹性值下降的原因是纤维化逆转还是炎症的作用仍 有待更多临床研究证据证实。以TE为代表的无创 指标数值在抗病毒治疗后明显下降的临床意义也有 待明确。欧洲一项研究对226例丙型肝炎肝硬化临 床显著门静脉高压（肝静脉压力梯度>10mmHg, lmmHg = 0.133KPa)的患者给予口服抗病毒治 疗，TE值从治疗前的27 (20〜37) kPa下降到治 疗取得持续病毒学应答后的18(14〜28) kPa(P< 〇.〇5)。但是78%的患者尽管弹性值下降仍存在显 著门静脉高压，有失代偿发生的可能^[5]。这也提示 我们在“抗病毒时代”，无创指标的动态变化对纤维 化评价标准和对疾病预后的价值均需要临床研究来 进一步阐明。此外，治疗前后肝穿刺活组织检查对 纤维化逆转也难以用传统的Ishak降低1期以上来敏 感地评价。近期北京友谊医院提出了评估肝纤维化 /肝硬化逆转的病理新分类“北京标准”。该研究评 估了 71例对抗病毒治疗前后Ishak > 3期的慢性乙 型肝炎患者肝穿刺活组织检查样本，根据提示进展 或逆转的纤维间隔所占比例，将肝纤维化分为进展 为主型（predominantly progressive, P )、逆转为主型 (predominantly regressive, R)和不确定型(indeterminate, I),即P-I-R分类^[6]。不仅有助于评估治疗前后Ishak 分期无法精准反映的变化，也为评估肝纤维化的动 态预后变化提供了依据，进一步拓展了肝纤维化逆 转的定义，是对传统的肝纤维化分期、分级系统的 有益补充。

3.  以非酒精性脂胁性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)为代表的非病毒性肝病肝纤维化无 创诊断评价不断完善：APRI和FIB4在诊断NAFLD 肝纤维化方面取得了一定进展。Peleg等^[7]开展了一 项探究APRI和FIB>4与NAFLD患者肝纤维化相关 性的研究，该研究纳入153例NAFLD患者，297例 慢性丙型肝炎患者，结果显示APRI和Fffi<4预测 NAFLD引起的进展期肝纤维化的诊断效能虽然低于 慢性丙型肝炎肝纤维化（0.8307比0.8959比0.9965), 但是已能较好地预测NAFLD引起的肝纤维化。此外， 虽然目前现有的肝纤维化无创诊断指南对NAFLD引 起的肝纤维化并无推荐的诊断界值，但已有多个研 究和荟萃分析表明，TE可用于NAFLD的诊断及其 肝硬化的排除诊断。受控衰减指数对脂肪程度的判 断也是近年的进展。一项研究对324例NAFLD患者 进行了肝穿刺病理对照的TE,单纯用TE诊断各级

纤维化的假阳性率为7.2% ~ 18.1%。受控衰减指数 对准确判断纤维化有较大帮助。可以避免高估TE值， 因此建议在NAFLD患者中应该同时测定TE和受控 衰减指数^[8]。对于其他肝病引起的纤维化，包括酒精 性肝纤维化、原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性 胆管炎都与NAFLD的研究现状类似，分别可以用血 清学或TE帮助诊断肝纤维化或肝硬化。只有自身免 疫性肝炎，由于炎症的影响大，目前还没有肝纤维 化无创诊断的标准。

4.  以新技术为基础的无创诊断评价手段日益更 新：诊断肝纤维化的新技术包括声辐射力脉冲成像技 术（acoustic radiation force impulse)、2D-SWE (2D-shear wave elastography)及 MRE (magnetic resonance elastography)。声辐射力脉冲成像技术可由操作者自 主选择恰当的测定区域，且对腹水及肥胖患者仍然 适用，因此近年出现了较多关于声辐射力脉冲成像 技术的研究。对进展期肝纤维化具有较高的诊断效 能（Metavir评分F>2时，其受试者工作特征曲线 下面积值为0.733, F > 3时为0.957)。2D-SWE亦 可用于测量肝脏弹性。与声辐射力脉冲成像技术相 比，2D-SWE不仅可由操作者选择测定区域，而且 可以调整检测区域的大小，且尤其适用于肝硬化的 检测。MRE可测量全肝弹性值，且对腹水及肥胖 患者依然适用。MRE在NAFLD患者中，诊断肝纤 维化/肝硬化的准确性高于瞬时弹性成像技术，诊 断效能分别为0.82和0.67^p]。但由于适用该技术测 量肝弹性时检查时间较长，且成本较高，因此推广 受到一定程度的限制，目前多用于临床研究中。此 外，其他的新兴技术日益更新，无创诊断包括磁共 振成像下定量细胞外体积分数，质子密度脂肋含量 (PDFF)等，病理诊断包括双光子二次谐波定量， 三维肝纤维化肢原和血管重建等，都使得肝纤维化 的诊断更加精细准确，也帮助我们更深入理解纤维 化的机制与转归^[1°^]。

特别值得一提的是依托于国家“十二五”传染 病重大科技专项等科技项目，我国近年对慢性乙型 肝炎患者为主的肝纤维化无创诊断取得了更多结果， 也相继被国际指南引用^[11]。在“十三五”期间，以 探究肝脏弹性动态变化与肝纤维化逆转的关系，以 及与临床失代偿、肝细胞癌和病死率相关的研究 将继续深入。全国多个乙型肝炎纤维化研究队列和 NAFLD研究队列也已经形成，期待有更多中国数据。

肝纤维化的准确诊断将为临床医生作出正确临床 决策提供依据，而恰当的无创及有创诊断手段为此 提供了保障，但因上述诊断方法各有其优点与局限 性，所以在临床应用中将有创及无创诊断结合起来, 以期提高肝纤维化诊断的准确性。此外，新的肝纤 维化诊断手段亦有待探索，以弥补现有有创及无创 诊断方法的不足。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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