两种超声肝硬化检测仪 检测慢性HBV感染者的比较研究与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

FibroScan作为一'种无创、无痛、快速和可重复 性的操作，通过检测肝脏硬度弹性值评估肝纤维化 程度，目前已被广泛应用于临床研究显示，诊断 HBV感染引起的肝纤维化或肝硬化,F0~F4的界值 分别为 3.5、6.4、9.5、11.4 和 15.4 kPa[⁴]。ET-CD- I 型超声肝硬化检测仪由深圳市一体医疗科技股份 有限公司研发生产，用于检测肝脏硬度，可辅助诊 断肝纤维化及肝硬化，经国家食品药品监督管理局 武汉医疗器械质量监督检验中心检验符合标准。为 考察该检测仪的有效性和安全性，解放军第八一医 院和泸州医学院附属医院对96例不同类型的慢性

HBV感染者进行了肝脏硬度弹性值的测定，并以 Echosens公司的SA FibroScan检测仪为对照机，比 较二者的主要性能。

1对象与方法

1.1试验设计采用多中心、随机、开放、配对、阳 性对照方法，同时在解放军第八一医院(负责单位） 和泸州医学院附属医院进行研究。试验机为ET- CD- I型超声肝硬化检测仪，对照机为Echosens公 司 SA FibroScan 机型。

1.2 X寸象选择2010年12月一2011年5月两中心 收治的96例慢性HBV感染者分为对照组和试验组， 每组均48例。受试者均于试验前签署知情同意书。 1.2.1主要人选标准①年龄为18〜65周岁，男女 不限;②符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》^[5]

中慢性乙型肝炎(慢乙肝）、乙肝肝硬化或携带者诊 断标准;③理解并自愿签署经医院伦理委员会批准 的知情同意书;④能够遵守方案规定的研究程序和 访视计划。

1.2.2主要排除标准①不能或不愿签署知情同 意书者;②有内分泌及代谢性疾病或心血管系统、 呼吸系统及其他系统疾病，以及研究者认为不宜参 加本试验的其他严重疾病;③怀孕、哺乳期女性;④ 体重指数>28者;⑤有植入起搏器、使用除颤器或 微量注射栗者;⑥近期右上腹有创口未愈合者;⑦ 失代偿性肝病(如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑 病、腹水、肝肾综合征等）;⑧对医用超声耦合剂过 敏者;⑨在3个月内参加过其他任何临床研究者； ⑩其他病因(其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原 发性肝癌、脂肪肝、酒精性肝病等)导致肝损伤。 1.2.3剔除标准①纳入后发现不符合人选标准 的病例;②严重违背试验方案者。

1.3病例筛选

1.3.1人口学资料记录性别、出生日期、身高及 体重等资料，同时进行生命体征测量。

1.3.2实验室检查项目主要用于诊断慢性HBV 感染、排除其他病因导致的慢性肝病和按排除标准 须筛查的疾病等。①血清病原学指标:HBV标志物、 HBV DNA、HCV抗体、HDV抗体、HIV抗体、抗核抗 体;②凝血功能检测:凝血酶原时间、凝血酶原时间 活动度、国际正常化比值;③生化检查:TBIL、DBIL、 八1^、人31\1?、人1^、7-谷氨酰转肽酶、人1^、总胆 汁酸、CHE、血清淀粉酶、BUN、CRE、GLU、总胆固 醇、甘油三酯;④甲胎蛋白(AFP);⑤腹部B超(肝、 胆、脾）;⑥血常规:红细胞计数、血红蛋白测定、白 细胞计数、白细胞分类和血小板计数;⑦妊娠试验 (女性受试者）;⑧心电图等。

1.3.3主要指标检测方法HBV标志物采用 ELISA法，HBV DNA采用荧光定量PCR法,生化项 目采用自动生化仪检测。

1.4肝脏硬度检测方法

1.4.1随机化方法受试者按人组顺序取得相应 编号，采用随机抽样、试验顺序随机的方法进人试 验机组或对照机组，分别应用试验机和对照机检 测，即一半受试者的检测顺序为试验机—对照机， 另一半为对照机—试验机。随机方案采用SAS 9.2 软件编程实现，随机方法遵循分层（以中心分层）、 区段随机抽样,确定随机种子数和区段长度。入组 例数至样本量达到规定数目为止。

1.4.2测定方法对同一受试者所接受的试验机 和对照机检测须由经培训合格的同一操作者完成。

操作方法:检测时受试者取仰卧位，稍向左倾，身体 右侧靠近床沿，右臂屈置于头后，在探极上涂抹导 电凝胶后置于肋间隙，测定肝右叶的弹性。被测定 部位的厚度不得小于6 cm,且无大的血管结构。确 定好位置后开始测量，测量的深度为25~45 mm。按 下探极上的按钮，震动器传出的小振幅低频震动通 过超声换能器向组织传递，同时捕获装置开始跟踪 捕获回波信号，数据采集和计算等完成后,屏幕上 显示当前位置测量出的肝脏硬度弹性值。保持同一 个位置，再按按钮，重复10次。连续10次成功采集 患者检测数据，取中位数为最终检测结果，肝脏硬 度弹性值以kPa表示，检测成功率小于60%为检测 失败，四分位数间距> 中位数值的30%表示肝脏硬 度弹性值测定无效。

1.S观察指标

1.5.1主要评价指标试验机与对照机肝纤维化 等级一致的定义为：由试验机与对照机测量肝脏硬 度弹性，判断肝纤维化程度，如试验机的肝纤维化 等级与对照机相同则定义为“一致”。参考肝脏硬度 弹性值与组织病理学分期的对照标准％测量值 为<6.4 kPa、6.4~11.4 kPa、>11.4 kPa 分别判断为 F0~F1、F2~F3、F4。

1.5.2次要指标本研究考虑影响检测结果的主 要因素为不同的乙肝类型，因此按携带者、慢乙肝、 肝硬化分别比较肝脏硬度弹性值。

1.5.3安全性指标自患者签署知情同意书开始 至临床研究结束，如实记录不良事件的发生情况； 对不良事件和研究器械之间可能存在的关联进行 评估;同时评估整机功能、稳定性和使用安全性。

1.6统计学处理

1.6.1样本量估算本研究定义试验机与对照机的 一致率高于目标值85%为满足临床要求，B卩如果一 致率的95%C/下限大于85%可认为试验机临床有 效。应用样本量估计专业软件nQuery Advisor 7.0, 以0.05为统计意义水准（双侧），设定检验效能为 80%。本研究预期一致率为95%,估算出所需病例 为79例。参照国家食品药品监督管理局对超声诊 断类产品临床试验样本量的要求和统计学估算依 据，并考虑一定余量，最终确定样本量为96例。

1.6.2统计方法用SAS 9.2软件进行统计学处 理。组间定性数据比较采用Pearson _X²检验，定量数 据比较采用配对*检验。P<0.05表示差异有统计 学意义。

2结 果

2.1试验完成情况筛选病例113例(泸州医学院

附属医院58例，解放军第八一医院55例），人组96 例(慢乙肝61例、肝硬化29例、携带者6例），用于 意向治疗人群（intent-to-treat population, ITTP )分 析。符合方案人群（per-protocol population, PPP)分 析的有效例数为94例(慢乙肝59例、肝硬化29例、 携带者6例)(因纳入后不符合入选标准，剔除2例）。 受试者均无不配合或配合不良记录。无脱落病例。 2.2两中心基线资料的比较 2.2.1年龄比较解放军第八一医院的受试者年龄 [(38.61±10.20)岁]与泸州医学院附属医院[(37.34± 10.34)岁]无显著差异(i^O.549)。按照乙肝类型分 类的受试者年龄有显著差异(P=0.030)，乙肝肝硬 化患者年龄最大，慢乙肝其次，携带者最小。

2.2.2性别分布两中心乙肝类型的性别分布无 显著差异(P=0.473，P=0.227)。

2.2.3体重指数比较解放军第八一医院的受试者 体重指数(23.24±2.59)显著高于泸州医学院附属医 院(21.94±2.45),二者比较差异有统计学意义（P=

1.1  013);不同乙肝类型间亦有显著差异(A0.019)， 乙肝肝硬化患者体重指数最大，慢乙肝其次，携带 者最小。不同中心、不同乙肝类型受试者的体型分 布(采用中国疾病预防控制中心标准定义体型偏 瘦、正常、超重)均无显著差异(P>0.220)。

2.3肝纤维化分级符合率与目标值比较

2.3.1总符合率的比较肝纤维化分级符合率目

标值为85%,本次试验总的符合率为97.9%(94/96),

显著高于目标值(P< 0.001)。

2.3.2肝脏硬度弹性值比较ITTP和PPP人群 中，试验机组与对照机组肝脏弹性值比较,P均>

2007,   05,无显著差异(表1~2)。

表1 2种机器所测肝脏硬度弹性值比较（ITTP) Table 1 Comparison of liver stiffness values measured by two lands of ultrasound devices (ITTP)

组别	肝脏硬度弹性值t值	差值95%C/	P值
试验机组	13.28士10.14 { 7?〇	-1.222〜0.070	0.080
对照机组	12.70±10.07
表2	2种机器所测肝脏硬度弹性值比较（PPP)
Table 2	Comparison of liver stiffness values measured by
two kinds of ultrasound devices (PPP)
组别	肝脏硬度弹性值(“d t值	差值95%C/	P值
试验机组	13.26±10.16 !	-1.130~0.139	0.124
对照机组	12.76±10.15

2.3.3不同乙肝类型受试者肝脏硬度弹性值的 比较影响检测结果的主要因素为乙肝类型，本研 究按携带者、慢乙肝、肝硬化分别比较试验机和对 照机肝脏硬度弹性值，慢乙肝患者和携带者2组 数据无统计学差异，试验机测得的乙肝肝硬化患 者肝脏硬度弹性值高于对照机,ITTP和PPP结果 一致(表 3~4)。

2.4安全性评价临床验证过程中未发生相关不 良事件和不良反应。试验机评估各项观察指标的故

表3 2种机器所测不同乙肝类型患者肝脏硬度弹性值比较（ITTP)

Table 3 Comparison of liver stiffness values measured by two kinds of ultrasound devices in the patients with different clinical types of CHB (ITTP)

乙肝类型	组别	肝脏硬度弹性值Gh)	(值	差值95%C/	P值
慢乙肝	试验机组 对照机组	10.11 ±7.49 10.05±8.27	0.175	-0.713-0.598	0.862
乙肝肝硬化	试验机组 对照机组	21.77±10.74 20.01±10.57	2.223	-3.379〜-0.138	0.034
携带者	试验机组 对照机组	4.45±1.16 4.32±0.17	0.271	-1.397-1.131	0.797
合计	试验机组 对照机组	13.28±10.14 12.70±10.07	1.770	-1.222-0.070	0.080
	表4 2种机器所测不同乙肝类型患者肝脏硬度弹性值比较（PPP)
Table 4 Comparison of liver stiffness values measured by two kinds of ultrasound devices in the patients with different
clinical types of CHB (PPP)
乙肝类型	组别	肝脏硬度弹性值G±s)	t值	差值95%C/	P值
慢乙肝	试验机组 对照机组	9.96±7.37 10.05±8.37	0.293	-0.514-0.690	0.771
乙肝肝硬化	试验机组 对照机组	21.77±10.74 20.01±10.57	2.223	-3.379—0.138	0.034
携带者	试验机组 对照机组	4.45±1.16 4.32±0.17	0.271	-1.397〜1.131	0.797
合计	试验机组 对照机组	13.26±10.16 12.76±10.15	1.552	-1.130 〜0.139	0.124

障率均为〇,试验机未出现任何安全性故障。

3结 论

肝纤维化是各种病因引起慢性肝病所共有的 病理改变，也是肝硬化的早期阶段。患者肝硬化晚 期缺乏特效疗法，严重影响生活质量，给家庭及社 会造成沉重负担。肝纤维化的早期诊断对于正确 判断病情,及时给予治疗，预防和减少晚期肝硬化 的发生是非常重要的。临床上判断肝脏炎症及纤 维化程度的“金标准”，是通过肝脏穿刺（肝穿）获 得肝组织病理标本，以病理形态作为诊断依据。肝 穿具有一定的创伤性、潜在风险及并发症，不易被 患者接受，且不易反复多次进行，无法追踪和判断 疗效。目前医学影像学技术（B超、CT、MRI)均不 能达到无创、准确判定肝纤维化的程度。近年临床 和血清学指标组成的多种诊断模型(如FibroTest^[S1、 Rosenberg [⁷】、FibroSIS Predictive Model ^[8]、CCI[^9]等） 有较高的无创诊断及评估肝纤维化程度的价值，但 仍不能取代肝组织病理学检查，不能满足临床全面 无创评估纤维化程度的需要。

肝脏硬度测量是利用声波传导速率与组织硬 度的原理，采用超声肝硬化检测仪测定肝组织的硬 度，从而对肝纤维化程度进行判断。其具体的工作 原理为:超声肝硬化检测仪将一个单阵元超声换能 器(5 MHz)集成到一个低频振荡器的振动轴上，振 荡器发出的瞬时低频(50 Hz)低幅（1 mm)振动在人 体组织内形成剪切波，引起组织发生微小位移和形 变，同时超声换能器发射超声波并接收回波信号， 利用经典的互相关算法提取组织的位移信息，从而 得到该剪切波在组织中的传播情况(速度和幅度）。 因其传播速度和组织弹性模量有直接联系，因而可 以通过剪切波在组织中传播速度的大小计算组织 的弹性模量。由于肝组织的弹性模量随着肝纤维 化的发展显著增大，因此这种方法具有较好的灵 敏性和特异性。通过检测肝脏硬度值来评估肝纤 维化程度的方法目前已被广泛应用于临床，肝脏 硬度检测与肝病临床诊断的相关性，以及用于诊 断肝纤维化程度的准确性越来越受到广大医务人 员的重视^[1°-^12]。

本研究比较了 ET-CD- I型超声肝硬化检测仪 和SA FibroScan机型对慢乙肝的检测情况，结果显 示ET-CD- I型超声肝硬化检测仪与已上市的同类 产品FibroScan在主要性能等方面基本等同。肝纤 维化分级总的符合率为97.9%(94/96)，显著高于目

标值85%〇<0.001)。本研究同时比较了采用2种 机器测得的不同乙肝类型患者的肝脏硬度弹性值， 按携带者、慢乙肝患者、肝硬化患者进行分组比较， 慢乙肝和携带者2组无统计学差异，试验机测得的 乙肝肝硬化患者的肝脏硬度弹性值髙于对照机， 这可能与本研究入组的肝硬化病例数（29例）较 少有关，应在以后的研究中扩大病例数进一步研 究。本研究提示:①试验机可以检测肝脏硬度，辅 助肝硬化诊断，使用简单方便，易掌握，有效性及 性能与对照机基本相当;②试验机临床使用较为安 全，本次临床验证未观察到与仪器相关的不良反 应。深圳市一体医疗科技股份有限公司生产的ET- CD- I超声肝硬化检测仪可有效用于检测肝脏硬 度，操作简单且安全可靠，值得在临床中推广应用。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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