血清肝纤维化HA、IV-C、PC丨丨丨和LN联合检测在布加综 合征导致的肝纤维化诊断中的价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要

目的：探讨血清透明廣酸(hyaluronic acid， HA)、IV型胶原(type IV collagen，IV-C)、皿 型前胶原肽(type M procollagen，PCM)、层黏 连蛋白(laminin, LN)检测在布加综合征(budd- chiari syndrome, BCS)导致肝汗维化诊断的 价值.

■ f雀资科

布加综合征(BCS) 作为肝后性门脉 高压症已为人们 所熟悉，由于肝静 脉回流受阻，导致 肝脏淤血，而长期 处于淤血状态的 肝细胞发生变性 坏死.目前，由布 加综合征导致的 肝硬化甚至是原 发性肝癌已有较 多报道.肝纤维化 是各种慢性肝病 发展为肝硬化、 原发性肝癌的共 同病理基础.

方法：应用化学发光法分别检测我院介入科 ²〇〇⁴-03/²〇 1²-06收治的61例BCS患者(研究组）

及⁶〇例健康者(对照组)血清HA、IV-C、PC 皿、LN含量，并进行统计学分析.

结果：BCS患者血清HA、IV-C、PCffl、LN含高泽立，副教授,

量均高于对照组，差异具有统计学意义，分别 为/ =     f =   Z = 5.753，九院周浦分

BCS以开通血管 为目的的介入治 疗技术已很成熟， 而关于由BCS导 致的肝纤维化的 早期诊断以及治 疗却‘引起重视. 血清HA、IV-C、 PC1和LN是监 测肝脏纤维化的 灵敏指标.

■相矣根遭

慢性肝病的肝纤 维化进程越来越 受到临床的重视, 怎样为临床提供 更为有效的肝纤 维化指标是人们 关注的焦点.血 清HA、W-C、 PCM和LN是肝 纤维化早期诊断 和判断严重程度 的敏感指标，为 临床早发现、早 诊断、早治疗肝 纤维化有极为重 要的意义.

户<0.05“ = 6.330,户<0.05.研究组进行组间比 较，血清HA、1V-C、PCDI、LN含量差异无统 计学意义(户>〇.〇5).

结论：血清HA、1V-C、PCHI、LN作为检测

肝纤维化灵敏指标，联合检测对BCS导致肝纤 维化的诊断和临床治疗具有重要意义.

关键词：布加综合征；肝纤维化；透明质酸；IV型胶 原;m型前胶原肽;层黏连蛋白;化学发光法

王s,魏宁，徐浩，祖茂衡，肖晋昌，张静，张科，傳宇飞.血清 肝纤维化HA、IV-C、PC III和LN联合检测在布加综合征导致 的肝纤维化珍断中的价值.世界华人消化杂志2012; 20(36): 3791-3794

〇引言

布-力□综合征(budd-chiari syndrome, BCS)为肝静 脉和/或其开口以上的下腔静脉阻塞所导致的门 静脉和/或下腔静脉高压临床症候群^[1]. BCS患者 由于肝静脉血液回流障碍，肝脏长期处于淤血 状态，导致肝纤维化、肝硬化甚至原发性肝癌 ^p，^3].肝纤维化是肝硬化、肝癌的早期阶段，因其 尚处于可逆阶段，故对其进行早期诊断，对于了 解BCS患者肝脏损伤情况有重要意义.目前国内 外学者对于肝炎、肝硬化的无创性诊断肝纤维 化进程进行了大量研究，血清生化学指标如透 明质酸(hyaluronic acid, HA)、IV型胶原(type IV collagen, IV-C)、III型前胶原肽(type III procol­lagen, PCIII)、层黏连蛋白(laminin, LN)为早期 监测肝脏纤维化的灵敏指标^[4]，但尚未有文献报 道将其用于BCS导致的肝纤维化的诊断.

^k本研究通过对我院介入科2004-03/2012-06 收治的61例BCS患者，进行血清HA、IV-C、PC

III、LN检测，以探求其对BCS导致肝纤维化诊 断的临床价值.

1材料和方法

1.1材料研究组为我院介入科自2004-03/2012- 06门诊及住院收治的BCS患者61例.其中男31 例，女30例，年龄14-68岁，平均44岁.全部病例术 前均行彩色超声或MRI检查，介入术中均予以下 腔静脉、肝静脉造影确诊.按照目前国内公认 分型^[1]方法进行临床分型，其中下腔静脉型40例, 肝静脉型13例，混合型8例.正常对照组60例，男 47例，女13例，年龄17-80岁，平均42岁，选自健康

体检者，均无肝、肾疾病、糖尿病史及疑似或 确诊肿瘤史.

1.2方法患者清晨空腹采血，离心取血清-20 °C 保存待测HA、IV-C、PCIII、LN.仪器为北京 源德JETLIA-962加液型化学发光免疫分析仪，

化学发光免疫试剂盒为北京源德生物医学工程 有限公司提供，操作严格按照仪器和试剂盒说 明书进行检测.

统计学处理采用SPSS16.0统计软件分

析.各项指标的测定结果均以mean士SD表 示，BCS组与正常对照组比较采用〖检验分 析，多组之间比较采用单因素方差分析，户<

1.  05为差异有统计学意义.

2结果

研究组BCS患者血清HA、IV-C、PCIII、LN 水平均高于对照组，差异有统计学意义，分别 为f = 6.879,户<0.05; ? = 7.071，户<0.05;，= 5.753, 户<0.05; / = 6.330，户<0.05. 3种亚型之间比较，差 异无统计学意义(P>0.05,表1).

3讨论

3.1布-加综合征导致肝纤维化的诊断现状BCS 患者病变主要累及肝静脉和/或肝段下腔静脉, 是导致患者发生肝硬化甚至原发性肝癌的主要 因素.由于肝静脉回流受阻导致肝脏淤血，长期 淤血状态下的肝脏可出现一系列病理变化，BCS 患者肝脏可出现不同程度的肝纤维化，其原因 可能是早期肝小叶中央静脉及其周围肝血窦扩 张淤血，周围肝细胞因肝扩张的肝血窦的压迫 '和缺氧，发生变性坏死^[5].肝细胞损伤后，细胞 因子的合成与分泌发生变化，细胞因子促进肝 星形细胞(hepatic stellate cells, HSC)合成胶原纤 维及刺激HSC增殖转化为成纤维细胞，同时大 量合成胶原等细胞外基质(extracellular matrixe, ECM)，ECM过度沉积，其合成和降解失衡，最终 导致肝脏发生纤维化^M.韩新巍等^[7]对28例BCS 患者进行了经皮肝穿刺切割活检，发现肝血窦 轻度扩张者12例，重度者16例；纤维组织轻度增 生8例，中度11例，重度9例.

据Shrestha™统计，BCS患者中肝硬化发生率 71%-100%,原发性肝癌发生率4.6%-47.0%.因 为肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化甚至原发 性肝癌的必然，是肝硬化的病理特征，所以肝纤 维化可以作为BCS患者发展成肝硬化的前期表 现.由于肝纤维化在肝硬化前尚可逆转，因此对

表1 BCS3B例及各类型与对照组血滴HA、IV-C、PC#、LN检测结果比较<meanSD,pg/L)

分组	n	HA	IV-C	LN	PCIII
正常对照组	60	70.95 ±31.17	57.35 ±31.28	54.95 ±29.65	2.40 ±1.97
全部BCS组	61	325.74 ± 287.56s	262.30 ±224.17a	166.72 ± 134.63s	20.32 ±24.24a
下腔静脉型组	40	347.43 ±277.69c	234.33 ±199.79e	170.90 ±132.97e	19.97±26.44e
肝静脉型组	13	308.62 ±315.01e	314.15 ±251.64°	161.38±144.29c	20.38 ±23.33c
混合型组	8	276.38 ±297,79e	317.88±294.60c	154.50 ±144.37e	21.93±14.36c

■釗斯盞点

本文首次提出要 重视对由BCS导 致的肝纤维化早 期的诊断，将血管 开通和肝纤维化 治疗视为整体，提 出对BCS的整体 治疗.

7^0.05四正常对照组;^<0.05防正常对照组.

BCS患者进行有关肝纤维化方面的早期诊断并 对其进行治疗，对于阻止其转变成肝硬化至关 重要.

目前，对于BCS患者诊断的措施主要集中于 对下腔静脉和肝静脉血管形态的影像学检查如 彩超、MR丨和DSA等，而针对其并存的肝纤维化 的诊断则鲜有关注.肝脏穿刺活检被推荐作为 必要的检查方法^[11，但由于其为创伤性检査，因 此在临床应用上具有一定的局限性.同时，肝纤 维化是临床影像诊断的难题之一，当影像学检 查上能看到异常图像时患者往往已至纤维化晚 期，尽管在应用MR扩散加权成像诊断肝纤维化 和肝硬化方面做了很多探索'但仍有其局限性， 难以对肝纤维化做出明确诊断，更难以准确判 断肝纤维化的严重程度.目前，针对BCS患者肝 纤维化的诊断不论从认识上还是技术上都尚存 不足，故此寻找非创伤、便捷、准确的诊断方 法对明确BCS患者肝纤维化有重要意义.

3.2血清HA、1V-C、PC11I、LN与肝纤维化HA 是一种简单的糖胺二糖肽分子聚合体，由体内 间质细胞合成，分布在各种结缔组织中，经淋巴 循环入血.肝脏内皮细胞是降解血液中HA的主 要场所，肝脏受损时，肝间质细胞增生或肝血流 受阻，合成HA增加,而内皮细胞受损害使血液中 HA的摄取和降解减少，因而导致HA平增高，增 高程度与肝损害程度平行¹¹〜在肝纤维化活动 期，血清中含量最多的是HA. HA可加速胶原蛋 白聚合成前胶原纤维的横纹周期，并可能影响 到前胶原的粗细，促进胶原蛋白分子的聚合过 程.HA对HSC有激活作用，表现为HSC骨架蛋白 增加和胶原合成增加.血清中HA升高可以估计 肝纤维化时肝窦毛细血管化的形成和肝窦功能 的改变.因此，HA可以反映肝脏的损伤程度和纤 维化的发展变化.HA是反映肝纤维化形成和肝 损害的定量标志，持续升高，则预后不良.

IV-C是基底膜中所特有的胶原蛋白，由分子 交联形成的一种网状结构，是构成基底膜的主 要胶原成分.在肝纤维化过程中，IV-C大量合成 并在窦周Disse间隙内连续性沉积，形成基底膜, 导致肝纤维化特征性的肝窦毛细血管化，造成 肝细胞血供及营养供给障碍，进一步加重肝细 胞损害.由于肝窦毛细血管化出现在肝纤维化 早期，IV-C与肝窦毛细血管化的发生存在密切 联系.因此，在肝纤维化早期，肝内IV-C即明显 增加，血清中IV-C浓度在肝纤维化早期即升高. 因此，检测血清IV-C含量可以判断早期肝纤维化 的发生及其严重程度^m].

PCIII是完整的III型前胶原分子，是ECM的 主要胶原成分，能直接反映III型胶原的代谢状 况.肝纤维化早期PCIII合成比较旺盛，但纤维化 晚期PCIII合成速度放缓，PCIII水平下降.因此， PCIII是活动性肝纤维化的敏感指标

LN是一种非胶原性黏蛋白，分布在各基底 膜的透明层中，与IV-C—起构成内皮细胞之间 的基底膜.正常肝脏内LN含量很少，肝窦壁正常 时不存在LN，肝脏发生慢性损坏时，LN含量增 加.LN与IV-C是反应基底膜更效率的指标，两者 可反映肝纤维化的进展及严重程度 3.3 血清HA、IV-C、PCDI、LN检测在BSC诊 治中的临床价值研究认为，生化学评估肝纤维 化时，2项及以上指标有异常即具有诊断提示意 义^[4]，故本研究通过对61例BCS患者和60例健康 人血清HA、IV-C、PCIII、LN进行联合检查. 我们发现，所有BCS患者血清HA、IV-C、PC

III、LN较正常对照组明显升高(户<0.05)，说明 BCS患者由于肝脏长期淤血己出现肝纤维化.当 按亚型分组后，下腔静脉型、肝静脉型、混合 型组别分别与正常对照组比较，3个亚型患者血 清HA、IV-C、PCIII、LN均明显高于正常对照 组(户<0.05)，说明3个亚型均导致肝纤维化即肝

■右用*点

血清 HA、1V-C、 PCIE和LN是检 测肝纤维的简单 易行的方法.目 前，BCS患者肝纤 维化血清学检测 尚未普及.幵展对 BCS患者血清肝 纤维化指标的检 测对治疗临床治 疗有重要意义.

■名嗍辦科

布-加综合征：肝 静脉和/或其开口 以上的下腔静脉 阻塞所导致的门 静脉和/或下腔 静脉高压临床症 候群.

■阉行评价

本研究紧密联系 临床，研究提示 对布加综合征患 者导致肝纤维化 及肝硬化有血清 HA、IV-C、PC M和LN升高.对 布加综合征患者 进行血清肝纤维 化指标检测对临 床有重要意义.

纤维化与BCS分型无关.3个亚型患者血清HA、 IV-C、PCIII、LN组间比较发现，差异无统计学 意义(/>>0.05),说明BCS各亚型之间并不因病变 发生的部位不同而有明显差异.因此，这也进一 步证明了肝静脉或下腔静脉阻塞均可导致肝脏 淤血发生纤维化.

血清HA、IV-C、PCIII、LN作为肝纤维化

早期诊断和判断严重程度的敏感指标，以往临 床上主要用于对慢性肝炎^[14’^15]和自身免疫性^[16] 肝病导致的肝纤维化的诊断，尚未有文献报道 用于BCS导致的肝纤维化的诊断.目前，临床治 疗BCS主要以介入开通血管为主,而鲜有针对肝 纤维化的治疗，这也许是肝纤维化诊断被忽视 的原因.笔者认为对BCS导致的肝纤维化的治疗 是介入治疗整体的组成部分，加强对肝纤维化 的治疗可以进一步延缓甚至逆转患者肝脏的损 伤，减少肝硬化甚至原发性肝癌的发生.

综上，对BCS患者进行血清HA、IV-C、PC III和LN的联合检测，可以对其导致的肝纤维化 进行早期诊断，可以延缓甚至逆转患者肝脏损 伤.将血管开通及肝纤维化治疗的作为整体，对 减少BCS导致的原发性肝癌的发生具有重

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