肝纤维化由许多慢性损伤引起，与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

逐步发展为肝硬 化、肝癌，俗称肝病三部曲。近年来研究^m发现，干预 肝纤维化的进程可以使得肝纤维化得到有效逆转，因 此早期发现肝纤维化对于预防肝硬化、肝癌极为重 要。目前,肝组织穿刺活检仍是诊断肝纤维化的标准 方法⁰ ,但存在众多缺点:如为有创检查，存在并发症 多、取样局限、难以动态监测、病人抵触、观察者水平 等缺点，限制了肝脏活检在临床工作中的发展^H。近 年来，随着多种血清学检测指标的出现及影像技术的 进步，各种无创性肝纤维化诊断方法用于临床，显著 提高了肝纤维化的诊断率。现就近年来肝纤维化的 诊断研究进展综述如下。

1血清学指标的检测及血清数字模型 1.1血清学指标的检测考虑到肝脏活组织检查的 局限性，必须引入一些可靠的非侵入性血清标志物来 代替肝脏组织活检去诊断肝纤维化。理想的血清指 标需具有肝脏特异性、可以自由获得、易于测量、不受 炎症影响、不受排泄影响、能够识别纤维化阶段，并与 纤维发生和纤维分解的动态变化相关联^H。目前世 界上常用的肝纤维化血清标志物分为直接和间接两 种，即间接指标体现了肝脏功能的变化，而直接指标 则表现出细胞外基质改变情况。前者包括血小板计 数，凝血因子和转氨酶等;后者包括iii型前胶原（pii- INP)、a-2巨球蛋白（a2M)、透明质酸（HA)、载脂蛋 白A1、触珠蛋白、基质金属蛋白酶-1组织抑制剂 (TIMP-1)等 ¹³ ,

1.2肝纤维化血清数字模型单一血清学指标评估 肝纤维化具有一定的局限性，因此组合血清学指标的 纤维化测定一肝纤维化数字模型应运而生。其数 字模型主要有 FibroTest、FibroSpectll、ELFG、Hepas- core、 Kbrometer等。FibroTest是通过检测血清中触珠 蛋白、总胆红素（TBil)、a-2巨球蛋白、载脂蛋白A1 和谷氨酰转肽酶（7-GT),结合患者的性别和年龄，并 根据FT公式计算出FT值，该值可反应肝纤维化的进 程，显著提高诊断的准确性⁶³。也有文献报道，随着 肝纤维化程度的加深，FT的检测准确率越高^&]。Fi- broSpectll诊断模型主要是检测a2巨球蛋白、金属蛋 白酶抑制剂（TIMP1)和透明质酸（HA) ⁶⁸。有文献报 道,FibroSpectll诊断模型在用于诊断慢性丙肝肝纤维 化的实验中，工作特征曲线（ROC)的曲线下面积 (AUC) 0. 879,可见其具有良好的诊断肝纤维化价 值，同时文章还指出，如果结合谷草转氨酶（AST) /血 小板比指数（APRI),ROC曲线的AUC显著改善至 0. 931 ⁶⁹。ELFG主要是检测血清中：HA、PIIINP和 TIMP1 ⁶⁴ ; Hepascore需要测量血清间接胆红素

(IBil)、GT活性、a-2巨球蛋白和HA水平⁶⁴ ;而Fi- brometer则需要检测血小板、凝血酶原时间（PT)指 数、谷草转氨酶（AST)、a-2巨球蛋白、透明质酸 (HA)和尿素⁶⁴。肝纤维化血清数字模型在近几年得 到空前的发展，甚至有作者提出肝纤维化数字模型在 特定的条件下可以代替肝组织活检^M。

2超声技术

超声技术以其简单快捷、无创无损、无辐射、实时 性和成本低等诸多特有优势，被许多研究者应用于评 价肝纤维化的研究中，随着科技的发展，使得新技术 可以在超声设备上实现,超声技术成为评价肝纤维化 的研究热点。

2.1普通彩超传统超声通过观察肝脏形态学、结 构及实质回声的变化，可用于肝纤维化的定性诊 断，当然也可以通过观察门静脉系统的管径、胆囊壁 厚度、脾脏大小及腹水情况来间接反映肝纤维化程 度。但是,传统超声对肝纤维化诊断的观察指标存在 较大的主观性，且缺乏特异性，因此不能单纯依靠传 统超声来评估肝纤维化程度⁶¹¹。

2. 2 超声瞬间弹性成像（Transient elastography ,TE) TE技术主要是通过测定肝脏瞬时弹性图谱来测量 肝脏硬度值（liver stiffness m easurem ent, LSM),进而 判断肝脏纤维化的程度。所以敏感程度与被检查的 肝纤维化程度成正比，其肝纤维化越严重，检测的诊 断率就越高，有文献报道TE拥有94. 25%的准确 率⁶¹² ,甚至有文献报道其准确率高于肝脏穿刺活 检，可以明显减少肝脏穿刺，减轻患者的痛苦，而不影 响肝纤维化的诊断，是目前最广泛用于评估肝纤维化 的影像学方法^M，同时被我国肝病学会指南推荐使 用 M。而 Echosens 公司研制的瞬时弹性成像系统 (FibroScan)是最早用于临床的TE技术，检测慢性肝 炎患者的肝脏硬度值和评估肝纤维化进展的有效性 已得到临床实践的证实，且为各国相关临床指南所推 荐^M。而我国自主研发的第三代FibroTouch也已开 始用于临床，并取得了较满意的效果^M。有文献报 道 FibroTouch 拥 有 和 FibroScan 相 当 的 检 测 准 确 率⁶¹⁶。当然,TE技术也有一定的制约因素，比如心 衰、肋间隙过窄、肥胖、胆汁淤积、肝脏淤血、肝脏感 染、肝萎缩、腹水、酗酒、进食等将影响TE技术对肝脏 硬度的检测，进而导致该技术对肝纤维化分级判断的 准确性降低^E317]。

2. 3 实时弹性成像（Real Time Elastography , RTE) RTE是准静态（压迫式）弹性成像技术，原理是检测 外在压力（心脏搏动）使肝脏组织变形的程度,反应的 是肝脏的相对硬度,RTE用自相关法收集目标区域内

西南军医 2018 年 5 月第 20 卷第 3 期 Journal of Military Surgeon in Southwest China, Vol. 20, No. 3, May, 2018

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部不同部位的位移信号并进行整理，计算出肝脏组织 的形变等级,再采用颜色编码的形式成像，以所得成 像中颜色分布的差异体现被检测肝脏组织的硬度区 别^。对比TE技术可以发现,RTE测量的是肝脏的 相对硬度，因此不易受急性炎症的影响，并且能应用 于合并有腹水的患者，因此RTE可弥补TE的部分不 足，扩大弹性成像技术的使用范围^M。然而RTE的 成像技术主要依靠病人自身心脏跳动而产生弹性图 像，因此合并有心脏病变的患者不宜使用，同时若患 者的心脏搏动频率，也使得RTE的结果受到一定的 影响。

2. 4超声脉冲辐射力成像（Acoustic Radiation Force Impulse Imaging , ARFI) ARFI是基于声辐射力脉冲 激励组织内产生剪切波的振动性弹性成像技术，肝脏 组织硬度越大，剪切波速度快；目前最常用于肝纤维 化的检测与评估，同时也用于非酒精性脂肪肝病的评 估、肿瘤良恶性（肝癌、乳腺癌、甲状腺癌等）的评 估^&1。有文献报道,ARFI弹性成像可以预测不同等 级的肝纤维化，且具有较高的敏感性和特异性（早期 的纤维化,87%的敏感性和87%特异性）^M。也有作 者认为在评估肝纤维化方面,ARFI弹性成像比TE更 准确可靠，能比较准确地反映组织硬度，且操作更为 简单，稳定性和重复性都均较好^M。然而ARFI也有 不足之处，比如，对于高龄或身体条件欠佳的病人，成 像结果及所测值的准确性存在较大的偏差；而且实践 过程中易受腹腔气体、高脂肪含量、粗血管跳动等影 响；受技术限制，ARFI的量程范围也较TE要 小^M，所以限制了 ARFI的广泛应用。

2.5 超声剪切波弹性成像（Shear Wave Elastography, SWE) SWE是一种基于剪切波技术的 实时弹性成像，在临床中的应用范围较广，而更多的 研究是用于肝脏纤维化的无创性定量评估。陈雪梅 等⁰²²研究发现，单纯ARFI对于检测肝纤维化的水平 要好于SWE,同时也发现ARFI、SWE联合诊断肝纤 维化程度的价值较单独ARFI、SWE好。当在临床工 作中，对于单用ARFI或SWE诊断肝纤维化结果不明 确或对结果有所怀疑时，可以选择两者联合，以提高 对肝纤维化诊断的正确率。

3 电子计算机断层扫描技术（computed tomography, CT)

CT只有当肝脏形态发生改变后才能诊断出肝纤 维化，所以在早期诊断肝纤维化的应用中缺乏实用价 值。但是随着CT技术的不断发展,近年来研究的CT 灌注成像（CT Perfusion, CTP)通过实时了解肝脏血 供，间接反应肝纤维化的程度^M，在诊断肝纤维化的

临床工作中的占有一定的地位。然而，电离辐射、对 比剂的使用量、灌注参数设置的重叠限制CTP在肝 病中应用⁰²⁴。随着超声技术的不断发展，CTP在诊 断肝纤维化的应用中不断减少。

4 MRI技术磁共振成像技术（ magnetic resonance ima­ging, MRI)

目前用于临床诊断肝纤维化的磁共振技术包括 磁共振弹力成像（MRE)与扩散加权成像（DWI),彭 令荣^M等通过对比两者在慢性乙型病毒性肝炎 (CBH)纤维化程度分级的价值发现,MRE比DWI的 准确度、敏感度、特异度及AUC更高。然而，MRE较 超声弹性成像技术未表现出明显的准确性。

5小结

虽然各种无创性肝纤维化诊断手段发展迅速，并 取得不错的研究成果，但是就目前而言，肝组织活检 仍然是诊断肝纤维化的“金标准”。然而肝组织活检 的局限性很明显，因此，灵活运用目前已经掌握的肝 纤维化无创手段，明确肝组织穿刺活检指征，显得尤 为重要。同时，在今后的临床工作中，需研究探索更 先进的检测技术，提高肝纤维化的检测率，为早期阻 断肝纤维化的进一步发展提供诊断依据。

    成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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