肝纤维化的诊断与严重度评估与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究各种病因所引起的慢性肝病绝大多数都有肝纤维 化，其中25"/。- 4U%最终发展为肝硬化乃至肝癌。阻断 乃至逆转肝纤维化已成为慢性肝病治疗中的一个关键 性问题。从而，肝纤维化泠断的确立、严重度的评怙、 抗纤维化治疗的疗效评价，便成为肝病诊治工作中的 一项重要课题。

1995年5月，北京第五次全国传染病寄生虫病学 术会议讨论并修改了《病毒性肝炎防治方案(试行)》， 其中最重要的改变是关于慢性肝炎的诊断、分类、分級 与分期，试行以来已逐步为国内同道所采纳。慢性肝炎 分为轻、中、重度，其病理改变分别以Go-GhSrS^J 分分级与分期，取代过去的“慢迁肝”和“慢活肝''分 类。实践证明这是一个较奸的方案。在实际工作中，曰 益感到与此方案相结合还应有一个好的评分系统以定 量划分炎症及纤维化的严重程度，这既是汐断的需要 也是评价药物疗效之所必需。近年人们一直采用的 Knodcil的I1A1评分系统，有它的优点，即炎症活动度划分 较细致，分级评分较清楚。但它也有重大的不足:在炎 症方面对碎屑坏死及桥接坏死强调得尚不够，而这两 者恰是对严重度与预后更为重要的影响因素。在纤维 化方面,Knodcll方案对纤维化分度过于苘单，给分相对 过>，难以反映纤维化在肝病发展过程中分期的含义。 而且Knodcll将炎症与纤维化混合评分更不恰当，因两- 者虽有发病学上的联系，却又是不同的病理概念，两者 的治疗后果也往往有所区分。要使评分能反映国际方' 案(]994年）中的炎症分趿与纤维化分期，势必应将两 者分别评分。1994年法国Chcvallicr首次提出的将纤维 化的形态绾构与数量相结合的半定量评分系统(SSS),

更好地符合了上述要求。为此，国内王泰玲等在 Chcva〗]icr的SSS基础进ft增修，拟定了一个纤维化评分 方案，值得同道参考、讨论与完善之(见第195页)。

肝穿剌病理检查是诊断的金标准，但目前普遍实 行以肝穿刺活组织检查(后称“肝穿"）作谗断与疗效评 估，尚有困难，有待广泛地宣传。为了满足曰常工作需 要，仍需努力寻求无创的诊断方案=■国内近年已犮表了

大量关于纤维化血清指标的观察结果，血清透明质酸 (IIA), IV型胶原、层粘连蛋白（LK)与三型前胶原(PC m)或三型前肢原肽(pmp)已逐步得到临床应用。虽然 他们还不能代替肝穿，但也有肯定的临床价值。北京6 家医院以215例的肝穿与之对照，此4项指标均与肝 炎症坏死及肝纤维化明显相关。IIA产生于肝星状细 胞，在内皮细胞中降解，肝纤维化时产生增加，内皮细 胞受体减少而摄取降解减少，加之通过侧支分流进入 体循环，因而纤维化时血中水平增髙。IIA的增高与病 情发展一致，肝硬化时可达到最髙值。经验证明，经中 医中药治疗各期肝纤维化半年，I-IA基本能降至正常 范围〔<200.16 ± 80.29Hig/L— (67.44 ± 35.69)jig/L〕₌ 提示它是反映肝纤维化、肝硬化的灵敏指标。IV型胶原 是血管、胆管基底膜的主要成分,肝纤维化及肝硬化时 合成与沉积增加。我们于74例经中药治疗肝纤维化的 患者检测IV型肢原，治前均有明显增髙,而治后明显下 降〔(136.77±⁴7.3)叫几—（58.89±26.⁴6)路几〕，说明 它反映细胞外间质（ECM)中IV型肢原的增减。曾认为 血清IV型肢原反軼胶原的降解，也许更能反映合成代 谢。作为IV型胶原分子区段7S及NLB有人制成检测 药盒，是否更能反映降解，有待进一步观察。LN主要与 IV型肢原共同存在于基底膜，据报道于血窦毛细血管 化时即明显增高。pmp检测已广泛应用，它是三型胶 原分子分泌到细胞外时由端肽酶切下的N端肽，反映 III型胶原合成代谢的活跃程度。纤维化早期即见升高， 中药治疗之后也见明显下降。pcm是检测血中完整的 三型前胶原分子，它与pmp的升髙明显相关，已广泛 应用。北京对215例患者同时作肝活组织检查与血清 指标检测，除得到各指标的正常值与阳性率以外，还将 所得数据以受试者工作曲线(ROC)分析法分析，按 S! ~ S4分别得到各期的诊断临界值(cut off值),此值系 以ROC求各自的敏感度与特异度后，取两者相加的最 大值于曲线上得到。以HA为例，>2期的临界值为 66.8, >3期为249.39,S;为272.5,曲线下面积依次为 0.836, 0.789和0.807。      .

程度有重要参考意义。同时因已知每一临界值的敏感 度和特异度，对其沙断价值自然也会有一个恰当的概

念。至于由ROC曲线可得阳性、阴性拟然比，阳性、阴 性预测值，也有助于了解各值的临床意义。在应用各指 标诊断纤维化时，除了正常值及阳性率以外，将这些参 数都加以计算，将会增加对各指标意义的全面了解。以 我们的研究结果来看，能分别S₃(硬化前期)和&(早期 硬化)者K有IIA和CIV两项，余均不显著。我们也测定 了基质金属蛋白酶组织抑制物(TIMP),结果表明对肝 纤雄化诊断有类似I-IA及CIV的价值，但因尚无囯产药 盒，且价格昂贵，目前实际上不便应用。另一方面，上 述各指标虽均有一定的谂断与怙计疗效的意义.可资 应用，但因Si ~S4期之间有重叠，敏感度与特异度都在 SCW左右，故还不能代替肝穿。其他指标，如脯氨肽酶、 VI型肢原、粗纤维调节素(undulin)及细胞因子TGFp, 的检测，国内也已有斫究结果报道，还待进一步观察与 总结。

影象学的诊断，对定性诊断贡献较大。因其检测结 果不易量化，因而难于用此精确判断病变的增减。B型 超声因其为无创性检查，目前在国内已应用广泛，费用 也较低，且可t门脉血流动力学检测，应积极开发其于 肝纤维化及肝硬化的半定量检測。肝病医生及超甫工 作者应该密切合作，不断总结，可望订立一个B型超声 的无创性评分系统。在有条件的单位.还可做多普勒检 查，测量门静脉及牌脏血流动力学参数。我们研究结果 初步显示，慢性肝炎组(42例)与正常组(100例）th较，脾 脏指数，脾门脾静脉内径、时间平均血流速度(TAV)和 截面积均显著增大，血流量显著增多。肝硬化组则见门 静脉主干内径、载面积、淤血指数显著增大，但TAV则 显著降低。随着病理分期S, -S4的增大，门静脉主干内 径，牌门脾静脉内径，左支矢状部内径逐渐增大，门脉 主干、右支，脾门脾静脉下A V则逐渐降低。门脉主干. 右支，右支矢状部的淤血指数逐渐增大，脾门脾静脉血

流量逐渐增大_a这些参数在S,~S4期之间差异有显著 性，具有临床意义，门脉主干淤血指数的显著增大、血 流速度显著降低，可为肝硬化诊断提供参考。门脉主干 TAV于CMd A、B、C各级之问有显著差别，提示血流 速度与预后有一定相关性.但应看到.目前，由于血营 流速分布的复杂性，汉器性能的区别，操怍技术的熟练 程度不一，均会影响结果，尚须作更多工作以求提高其 可靠性。有的单位应用核磁共振技术对门脉高压进行 研究，已获一定结果，但费用高昂=CT对肝纤维化、脂 肪肝诊断有用，自不待言，问题是如何加以量化，以助 于定性基础上进行定量比较，

慢性肝炎.肝硬化伴以肝纤维化的诊断，像任何疾 病一样，应采取综合病史症状、体征以及实验室检查、 影象及病理等检查的各项结果作出判断。前述各项检 查如能认真应用，对于慢性肝炎，特别是活动性的病例 不难做出纤维化的诊断与病情的估计。当前困难较大 的是对“无症状病毒携带者”的肝脏中有否炎症、纤维 化的判断，尤其是一些病毒指标阳性的青少年。当前抗 病毒治疗方法已曰益增多、抗纤维化有效的中医中药 已经问世，对一些无症状携带者，应尽可能判断其肝内 有否炎症及纤维化，而给以有针对性的治疗，而不是消 极等待临宋发病才考虑治疗。为此，我们一方面要对肝 穿多作宣传，对其临床意义、笱易无害等做到家喻户 晓，通过艰苦努力，以扭转对肝穿的恐惧与过多顾忌。 另一方面，还要对无创性检查，深入地进行研究，看能 否综合运用影象、血流指标检测等手段开发出实效更 大的综合诊断方法。当前应力求使纤维化指标血清检 测试剂国产化,加强钹量监控，提高其质量稳定性与可 信的程度。为此组织定期的学水交流是值得重视的。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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