Fibroscan无创检测慢性乙型肝炎病毒携带者 肝纤维化的临床意义与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法*

摘要：目的成都华西华科研究所研究探讨Hbroscan无创检测慢性乙型肝炎病毒携带者肝纤维化的临床意义。方法回顾性分析195例慢 性乙型肝炎病毒携带者的临床资料（肝功能、HBVDNA定量、肝脏硬度值、肝脾彩超、肝组织病理学等），其中80例行肝 脏组织学活检。结果195例慢性乙型肝炎病毒携带者肝脏硬度值为（6.22±2.50)kP_a;HBVDNA定量<500 copies/ mL组和HBVDNA定量>500 _C〇pies/mL组的肝脏硬度值比较无显著差异；病毒携带时间超过15年以上的患者肝脏 硬度值明显高于病程<5年者（P<0. 01);肝脏组织炎症坏死分级<&2或纤维化<32者（49例）肝脏硬度值为（6. 72士 2.33)kPa，炎症坏死分级>G2或纤维化>32者（31例）肝脏硬度值为（9.95士4.00)1^₃，两组比较有显著差异（^<

1.  01)。结论动态检测慢性乙型肝炎病毒携带者肝脏硬度值有助于监测肝纤维化的发生，并对肝活检时机的选择有指 导意义。

关键词：慢性乙型肝炎病毒携带者；Fibroscan;肝活检

乙型肝炎病毒（HBV)慢性无症状携带者 (AsC)是一个广泛的群体，由于AsC自觉症状轻， 病情进展可能被忽视。已证实乙肝病毒携带者尽管 肝功能正常，但仍有相当一部分患者存在肝纤维化， 如不能及时发现和治疗，将会导致病变继续加重。 Fibroscan是新近开展的通过检测肝脏硬度值来诊 断肝纤维化程度的一种无创检查技术，用于研究 HBV AsC的临床资料尚少，本研究旨在通过联合

Fibroscan和肝组织学检查来研究慢性乙型肝炎病 毒携带者肝纤维化进程，希望为该类人群治疗时机 的选择提供理论依据。

1资料与方法

1.1研究对象_

选择2009年2月〜2013年9月195例在华中 科技大学同济医学院附属同济医院就诊的HBV AsC为研究对象，男131例，女64例，平均年龄 (34. 5±11. 4)岁，其中80例行肝脏穿刺活检，诊断 均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中关于携带者的标 准。测量每个研究对象的身高和体重，按照公式体

1:病程<5年；2:5年<病程<10年；3:10年<病程<15年；4: 15年<病程<20年；5:病程>20年

尸<0. 05:15年<病程<20年的LS值与病程<5年的LS值比 较

P<0.01:病程>20年的LS值与病程<5年的LS值比较 图2 HBV携带时间长短与LS、PVD及SPT的关系 Fig. 2 Relationship between HBV carrying duration and LS,PVD or SPT

〇| 1   1  

<500 copies/mL    > 500 copies/mL

HBV DNA定量

图1 HBV携带者病毒载量与肝脏硬度值关系 Fig. 1 Relationship between the LS value and HBV DNA quanti­tation in the HBV AsCs

2.3 HBV AsC病程与肝脏硬度值关系

按照HBV携带时间的长短，分成5个时间段， 即病程<5年、5年<病程<10年、10年<病程<15 年、15年<病程<20年和病程>20年，比较各时间 段的LS、PVD及SPT，结果显示PVD及SPT在各 组间并无显著差异（•？>〇. 〇5)，提示HBV AsC病 毒携带时间的长短对PVD及SPT影响不大。但通 过各组间的肝脏硬度值比较，发现病毒携带时间超 过15年以上的HBV AsC患者LS值明显高于病程 <5年（图2),提示HBV AsC肝脏硬度值的动态监 测较彩超更敏感。

DNA 定量<500 copies/mL 组和 HBV DNA 定量 >500 copies/mL组，分别检测各组的肝脏硬度 (LS)值，经过统计分析两组的LS值无明显差异（图 1)，由此可以得出结论HBV AsC病毒载量的多少 对肝脏硬度值影响不大。

2〇r P>0.05

重(kg)/身高²(m²)计算出体质量指数BMI(kg/ m²)，剔除BMI>30的患者（按Fibroscan说明书的 要求）。所有患者均排除其它病毒性肝炎及脂肪肝、 自身免疫性肝病、酒精性肝病等。

1.2肝脏硬度值的检测

Fibroscan为法国ECHOSENS公司产品，检测 方法参照用户手册。选择右侧腋前线至腋中线第

7、8、9肋间为检测区域，连续检测，要求成功检测10 次，取中位数为最终测定结果，并以Liver Stiffness 值（LS,kPa)表示。

1.3肝组织病理学检查

使用美国巴德活检针在超声引导下获取肝组 织，组织长度>1.0 cm,内部结构至少包含3个完整 的汇管区，肝组织标本用10%中性甲醛溶液固定， 石蜡包埋切片，苏木精-伊红染色，光学显微镜多视 野观察。肝组织病理学诊断标准参照2000年《病毒 性肝炎防治方案》中的慢性肝炎病理分级、分期标 准，将炎症活动度（G)划分为0〜4级，纤维化程度

(S)划分为0〜4期。

1.4临床数据

使用全自动生化检测仪检测肝功能（ALT、 AST、TBil、DBil); ELISA方法检测乙肝两对半；荧 光定量-聚合酶链反应（FQ-PCR)法检测HBV DNA 定量(试剂购自上海科华生物有限公司，HBV DNA 正常上限值<500 copies /mL);彩超检测门静脉内 径(PVD)及脾脏厚度（SPTh 1.S统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资 料以均数士标准差表示，组间均数比较，符合正态分 布的采用t检验，偏态分布采$秩和检验，以P< 〇.〇5为差异有统计学意义。’

2 结果

2. 1    —般情况

临床资料显示，195例HBV AsC的年龄为 (34. 5±11. 4)岁，肝功能显示 ALT(26. 95±n. 27) U/L、TBil (14. 83 士 5. 61) g/L 及 ALB(45. 45 士

2.  66)g/L，均在正常范围，符合慢性乙型肝炎携带 者的诊断标准。肝脏硬度值为（6.22±2.50)kPa (正常值<7.30 kPa)。彩超提示肝脏形态正常，门 静脉宽度（1. 12±〇. 10)cm，脾脏厚度（3. 57士0. 44) cm，未发现肝硬化。

2.2 HBV AsC病毒载置与肝脏硬度值关系

为了进一步明确HBV AsC病毒载量对肝脏硬 度值是否有影响，将195例患者分为2组，即HBV

2.4 HBVAsC肝组织不同炎症坏死分级、纤维化分期的肝 脏硬度值比较

我们随机抽取80例患者进行肝穿刺活检术，肝 组织病理学检査显示肝细胞水变性及气球样水肿较 常见，部分患者肝脏汇管区可见纤维组织增生及淋 巴细胞浸润。按照肝组织学炎症坏死的分级及纤维 化程度的分期进行分类，S。占11. 3% (9/80)、仏 ^占 SO.O^GO/SOhGiSz 占 10. OXW/SOKGjS；! 占 7.5% (6/80)、G! S₄ 占 2. 5% (2/80)、G₂ & 占

3.  5% (10/80)、G₂ S₃ 占 1. 2% (1/80)、G_z S₂ 占 2.5%(2/80)、G₃S₃ 占 2.5%(2/80)。其中肝脏炎 症坏死分级<G₂或纤维化<S₂共49例，占 61.25%;炎症坏死分级>&或纤维化>3₂共31 例，占38. 75%,这两组肝脏硬度值分别为（6. 72士

1.1    33)kPa和（9. 95士4. 00)kPa,差异有统计学意义 (PC0.01)。见表 1。

表1肝组织病理学不同分级或分期的肝脏硬度值比较(r 士 _s) Table 1 Comparison of LS values in patients with different levels

of liver tissue inflammation,necrosis and fibrosis (xzfcj)

~肝脏炎症坏死分级(G)       肝藤"硬度S(kPa)

mw

纤维化分期（S)        (Cutoff 值<7.3 kPa)

<G₂«£<S₂        49         6. 72±2.33

              >G₂或》S₂     31         9. 95士4. 00*

与<G₂或S₂组比较，* PCO. 01

3讨论

乙肝病毒（HBV)感染可发展为肝硬化、肝癌， 不仅严重危害人体健康，而且给社会和家庭造成沉 重的负担。2006年全国乙型肝炎流行病学调査结 果显示我国HBsAg携带率为7. 18%^w，这类人群 中大部分为慢性HBV携带者和非活动性HBsAg 携带者。国内外各种防治指南都建议这类人群暂时 不需抗病毒治疗，必要时肝组织学检査，若肝组织学 显示炎症坏死>G₂、或纤维化>S₂才有抗病毒指 征^{[2 3]}。因此，对于那些暂时无抗病毒治疗适应证的 乙肝病毒携带者，及早发现肝组织炎症活动及肝纤 维化，并及时加以控制，是防止肝硬化发生、预防疾 病恶化的关键。

肝活检是评价肝脏炎症及纤维化程度的金标 准，但由于肝穿刺活检是有创检査，患者依从性及长 期可重复性均有限，无法用于日常随访。近年来新 兴的肝纤维化无创诊断技术Fibroscan又名瞬时弹 性图，通过测量肝硬度值来定量肝纤维化程度，其检 测的肝脏区域比标准肝活检标本大100倍以上，因 而肝纤维化分期可能更准确^[45]。再加上其特有的 无创伤性，便于患者的随访，可重复性强，为HBV AsC是否需抗病毒治疗或抗纤维化治疗提供一个

很好的无创检测方法。

我们选取195例HBV AsC予以Fibroscan检 测肝脏硬度值，范围为（6. 22±2. 50)kPa，和正常值 比较无明显差异。为了进一步明确HBV AsC病毒 载量对肝脏硬度值是否有影响，按照HBV DNA定 量<500 copies/mL 和 HBV DNA 定量>500 cop- ies/mL分为2组，经过统计分析两组的LS俾差异 无统计学意义（图1)，由此可以得出结论HBV AsC 病毒载量的多少对肝脏硬度值影响不大，和前期的 研究结果一致^{[6 8]}。

本研究按照HBV携带时间的长短，分成5个 时间段，比较各时间段的LS、PVD及SPT，结果显 示病毒携带时间超过15年以上的HBV AsC患者 LS值明显高于病程<5年者（图2)，而PVD及SPT 却不受HBV携带时间的影响，提示随着乙肝病毒 携带时间的延长，特别超过15年以上的，尽管肝功 能正常，但肝脏的硬度值却呈上升趋势，并且HBV AsC肝脏硬度值的动态监测较彩超对肝纤维化的 诊断更敏感。所以Fibroscan动态监测肝脏硬度值 有助于监控肝纤维化的进展，对肝活检时机的选择 有指导意义。在我们的临床研究中发现随着乙肝病 毒携带时间的延长肝脏硬度值呈上升趋势，特别是 超过15年者肝脏硬度值有明显上升，对上升趋势明 显的患者，为进一步明确肝组织是否有炎症或肝纤 维化，肝活检是非常有必要的。

本研究还发现无症状HBV携带者虽然血生 化、彩超表现正常或基本正常,但的确存在相当比例 的肝组织炎症活动及一定程度的纤维化，通过肝活 检发现肝脏组织炎症坏死分级>G₂或纤维化>S₂ 占38. 75%，和其他学者的研究结果一致^[912]。其病 理谱广泛，肝脏组织病理学改变亦可从无改变、轻微 病变至肝硬化，通过Fibroscan也检测到这部分人 群肝脏硬度值升高，为（9. 95 土 4.00)kPa。因此通 过Fibroscan动态监测HBV AsC肝脏硬度值是很 有价值的，对肝脏硬度值升高的患者应及早行肝活 检，为抗HBV及抗肝纤维化治疗提供临床依据^[13]。

综上所述，动态检测慢性乙型肝炎病毒携带者 肝脏硬度值有助于监测肝纤维化的发生，并对肝活 检时机的选择有指导意义，为抗乙肝病毒治疗提供 了依据。

成都华西华科研究所

研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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