新型超声造影剂对肝纤维化-肝硬化定量诊断的研究与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

 [摘要]目的:探讨新型超声造影剂对肝纤维化-肝硬化定量诊断的研究。方法:肝纤维化、肝硬化患者各20例，均经肝穿刺 病理证实，正常对照组10例，无任何肝脏病史，采用实时灰阶超声造影，团注法注人声诺维(SonoVue)，测定肝静脉到达时间 (HVAT)及肝动脉到达时间(HAAT)，两者相减得到肝动静脉渡越时间(HA-VTT)。结果:HA-VIT在正常对照组、肝纤维化组、肝 硬化组间两两比较均有统计学意义(P< 0.05)，肝硬化组HA-VTT较正常对照组明显缩短(P< 0.01)。结论:利用新型超声造影 剂测量HA-vrr有望成为定量诊断肝纤维化、肝硬化的新方法。

肝纤维化及肝硬化是我国的常见病、多发病， 对其疾病阶段的准确定位很有必要，及早的诊断和 治疗可以逆转肝纤维化，反之则转为不可逆过程， 发展为肝硬化。目前肝活检是对其诊断的金标准， 但肝活检是有创性检查，可接受程度小;影像学检 查，生化检查等对诊断肝纤维化及肝硬化有一定价 值，但敏感性及特异性不高^w。近年来，随着新型超 声造影剂的出现及超声造影技术的不断发展，应用 超声造影反映组织脏器血流灌注情况成为可能，而 肝纤维化、肝硬化的病理改变关键是其血流动力学 发生明显改变^[2_^3]。本研究应用新型超声造影剂对肝

纤维化、肝硬化进行造影检查，研究肝动静脉渡越 时间的变化规律，探讨其对肝纤维化及肝硬化定量 诊断的意义。

1对象和方法

l.i对象

肝纤维化组20例，男14例，女6例，年龄22〜 65岁，平均年龄44岁。肝硬化组20例，均为男性， 年龄38~68岁，平均年龄47岁。肝纤维化组及肝硬 化组均经肝穿刺组织病理检查证实，肝穿刺病理分 期以2000年中华医学会肝病学分会、传染病与寄生 虫病学分会修订病毒性肝炎防治方案为标准。

正常对照组10例，男6例，女4例，年龄24〜 58岁，平均年龄43岁，无任何肝脏病史或肝病临

 新型超声造影剂对肝纤维化-肝硬化定量诊断的研究

.1165.

床表现，肝功能正常，病毒标志物阴性，来自健康 志愿者。

1.2 方法

本研究使用意大利Bracco公司生产的超声造 影剂声诺维(SonoVue),造影微泡为磷脂微囊的六 氟化硫(SF₆),微泡直径平均为0.25 (xm,微泡浓度 为 45 fjug/ml。

采用GE-L0GIQ9彩色多普勒超声仪，探头频 率2.5~5.0MHz。先行常规二维超声(基波)扫查肝 脏,观察肝脏形态，回声，包膜平整程度以及肝静 脉、肝动脉的血流情况。然后启动L0GIQ9超声造影 功能(机械指数设为0.12)，在同一切面显示肝右静 脉(或肝中静脉)及门静脉右支，将Scm_〇V_Ue(使用前 注人生理盐水5 ml,经震荡混匀后抽取1.6 ml)经肘 静脉3〜5 s内团注，随后注人5 ml生理盐水冲洗管 道，在注射造影剂同时启动超声仪内置计时器，实 时不间断的观察肝动脉及肝静脉血流信号，将超声 造影过程以原始数据格式存人超声诊断仪硬盘。试 验结束后回放超声造影过程，启动时间-强度分析

软件(TIC)，应用双盲的方法由3名医师分别独立 判读肝静脉到达时间（HVAT),肝动脉到达时间 (HAAT)(造影剂在肝动脉和肝静脉的到达时间以 视频亮度较基线升高10%为基准），两者相减得到 HA-VTT。所有超声检查均在肝穿刺检查前后1周 内完成。

1.3统计学方法

应用SPSS10.0软件包作统计分析。所有计量资 料以均数±标准差(i ± S)表示，不同组别之间的参数 比较采取方差分析，以P < 〇.〇5縣鄉恃意义。

2结果

HA-VTT在正常对照组、肝纤维化组、肝硬化组 (图 1)依次降低,分别为(13.23 ± 2.54) s、（10.62 ± 1.23) s、(8.53 ± 1.35) _s,差异均有统计学意义（P< 0.05)。HAAT在各组间差异均无统计学意义。HVAT 在正常对照组与肝纤维化组及肝硬化组间差异有 统计学意义(P< 0.05)，肝纤维化组与肝硬化组间 差异无统计学意义(P > 0.05)(表1，2)。

a:肝硬化患者;b:肝纤维化患者;_c:正常人。

图1肝硬化、肝纤维化患者及正常人肝动静脉时间-强度曲线 Fig 1 Hepatic artery-vein time-intensity curve for liver cirrhosis,liver fibrosis and nonnal controls

表1各组的肝动静脉血流参数    表2不同组别间参数的比较

Tab 1 Liver arteriovenous hemodynamic results among Tab 2 Comparison of values of hepatic perfusion flow control group ,flbrotic group and cirrhotic group         among each group

	对照组 (/i=10)	肝纤维化组 (〇=20)	肝硬化组 (n=20)		HAAT	户值 HVAT	HA-VTT
HAAT(s)	10.78 ± 2.04	11.46 ± 1.44	11.12 ± 1.41	正常对照组与肝纤维化组	0.657 0	0.000 0	0.000 0
HVAT(s)	24.01 ± 1.76	22.08 ± 1.88	19.65 ± 2.30	正常对照组与肝硬化组	0.551 1	0.000 0	0.000 0
HA-Hvrr(s)	13.23 ±2.54	10.62 ± L23	8.53 ± 1.35	肝纤维化组与肝硬化组	0.828 4	0.084 1	0.046 8

3讨论

实时灰阶超声造影是新近发展起来的一项新 技术，造影剂声诺维的微泡直径小于红细胞，不能 透过毛细血管壁，可作为示踪剂来对器官的血流灌 注进行评价^w。据有关研究表明，在肝脏发生形态学

改变之前，已有微循环和血流动力学的改变发生。 主要包括:①肝内血管动脉化;②肝动脉、门静脉和 肝静脉分支之间出现短路分流;③肺动静脉瘘;④心 输出量增加，体循环血管阻力下降 ' 这些肝内外血 流动力学改变为超声造影诊断肝纤维化及肝硬化 提供了理论基础。

1999年Albrecht等[⁵]首先提出利用超声造影剂 测定肝静脉通过时间（HVTT)可以用来诊断肝硬 化，发现肝硬化组肝静脉内造影剂到样时间较正常 对照组或非肝硬化弥漫性肝病组明显'缩短。国内刘 平等^[6]建立兔的纤维化模型发现，HVTT明显减少， 认为造影剂在肝内循环的时间变化在一定程度上 成为反映肝内细微结构改变的间接征象，可用于肝 纤维化的早期诊断。Hirota等^测量了肝动脉、肝静 脉、门静脉到达时间以及肝动静脉(HV-HA)时间间 隔、门静脉-肝静脉(HV-PV)时间间隔，认为HV- HA、HV-PV时间间隔的缩短诊断肝硬化的敏感性 最高。Bematik等《提出检测HA-VTT可更真实的反 映肝脏的渡越时间，且肝硬化组HA-VTT较非肝硬化 组明显缩短。目前已有研究证明HA-VTT与肝弥漫性 病变的严重程度有很好的相关性'

本研究结果显示HA-VTT在肝硬化组及肝纤维 化组于正常对照组比较均有统计学意义;肝纤维化 组HA-VTT较肝硬化组缩短有统计学意义，这可能 于随着肝纤维化程度的不同肝脏微循环和血液动 力学改变也有所变化有关。本试验病理切片发现， 在肝纤维化阶段，出现汇管区及汇管区周围纤维 化，纤维间隔形成，小叶结构逐步趋向紊乱，但这时 还没有形成肝硬化，纤维条索还没有完全包绕;在 肝硬化阶段，肝实质广泛破坏，弥漫性纤维增生，假 小叶形成。正常情况下，造影剂由外周静脉注射后， 经过肺循环，进人腹主动脉而后通过肝动脉及门静 脉到达肝脏的微血管进行成像。本文认为，在肝纤 维化阶段，微循环改变以肝内分流为主，包括肝动 静脉短路，门-肝静脉短路等，门静脉及肝动脉来源 的造影剂快速进入肝静脉，导致肝动静脉通过时间 缩短。而在肝硬化阶段，由于假小叶形成，门静脉压 力进一步升高，为代偿门脉高压，肝内分流更加明 显，同时由于门静脉压力升高到一定程度，出现门 体侧枝循环的肝外分流，门静脉来源的造影剂绕过 肝实质直接进入肝静脉系统，造影剂微泡在肝动静 脉内的通过时间进一步缩短。此外,肝硬化时存在 的全身高动力循环状态致使肝脏以动脉供血为主， 也增强了肝动脉血流直接汇入肝静脉。当肝纤维化 向肝硬化发展时,微循环障碍更加明显，从而导致 HA-VTT进一步缩短。

综上所述，肝纤维化及肝硬化时肝脏微循环和 血流动力学发生改变，应用新型超声造影剂分析

HA-VTT可在一定程度上反映这种改变，并能将肝 纤维化与肝硬化鉴别出来，有望为定量无创性诊断 肝纤维化、肝硬化提供新手段。但本试验样量较小， 测得的HA-VTT与国内学者报道有所不同仍 需更广泛的临床试验对肝纤维化、肝硬化时间界值 的确定，并且进一步证明其敏感性及特异性。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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