肝纤维化的超声诊断研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要：成都华西华科研究所研究肝脏的纤维化是各种慢性肝脏疾病向肝硬化发展的主要中间环节。诊断肝纤维化的“金标准”是病 理组织学检查，但因其有创性而难以在临床普遍开展。随着医学影像检查技术的发展，除二维、彩色 多普勒等常规超声检查技术外，各种超声新技术，如三维超声、超声造影、超声弹性成像等已逐渐受 到国内外学者的关注，并作为一种无创诊断技术，在临床肝纤维化诊断中扮演着重要的角色。

关键词：肝纤维化；肝硬化；超声

肝纤维化（LiverCirrhosis)是一类常见病、多发病，是慢性肝病的一个中间环节。由于肝纤维化 和早期肝硬化是一个可逆的过程，如能早期诊断、 早期治疗具有重要意义。目前肝活检组织病理学检 查是诊断肝纤维化的金标准，但由于其取材部位局 限，而且具有损伤性，重复检查难于开展。超声成 像作为一种非创伤性的检查，简便而费用低廉，被 广泛应用于慢性肝炎的诊断中。其中以二维超声检 查、多普勒超声最具代表性，近年来超声造影技术 及超声弹性成像取得了突破性进展，它能够有效地 增强肝脏的二维超声信息，达到早期诊断肝纤维化 和肝硬化的目的。本文就超声诊断肝纤维化的现状 及进展进行综述。

1二维超声定量评分

对于肝纤维化，超声二维图像可表现为肝实质

回声不均勻、粗糙甚至结节样改变，肝包膜也可呈 现不规则或波纹状，边缘变钝，肝内静脉可以变细 变窄，胆囊壁增厚，脾脏肿大等^[1]。Zheng等在44 项超声指标中，选出肝表面回声、肝实质回声和胆 囊壁厚度等3项指标作为独立的预测肝纤维化最有 价值的指标^[\Nishiura等对103例慢性肝病患者采 用高、低频探头检测的超声评分系统包括肝边缘、 肝表面回声及肝实质回声，这3项指标的评分均与 组织学检测结果有显著相关性，相关系数分别为 0.6668、0.9007、0.8855,而这3项指标的积分是最 可靠诊断指标，相关系数为〇.9524^[3]。闫国珍等^[4] 探讨无创定量超声评分评估肝纤维化程度，遴选22 项超声指标，经逐步判别分析筛选出有意义的6项 独立性判别指标，包括肝实质回声、肝包膜、肝缘、 门脉血流和肝动静脉血流，该超声总评分与病理分 期相关系数为0.860 (P<0.01),超声总评分与临床 CTP及MELD评分相关性良好，相关系数为0.784 及 0.768 (PcO.Ol),超声、CTP、MELD 评分 3 种 方法结合使用，诊断肝纤维化的敏感性96.7%，特 异性 95.5% ^[41。

鉴于肝纤维化早期肝实质形态改变细微，低频

超声不能很好区分，国内学者探索性使用高频超声 诊断肝纤维化，此类超声具有较高的分辨率和低穿 透力，目前主要用于浅表器官检测。孟繁坤等采用 高频超声对慢性肝病组403例及正常对照组57例进 行检测，结果将慢性肝病肝实质回声形态改变声像 共分为5个级别，与肝组织病理纤维化分期比较后 发现，SO、S1多表现为细颗粒、较粗颗粒，二者之 间无差异，S2、S3、S4表现为粗颗粒、窄条纹、宽 条纹和网格状为主，3组互相之间有显著性差异 (P<0.01)，高频超声对肝纤维化诊断的敏感性为 87.8% (354/403),特异性为 87.7% (50/57)，诊断 正确率为87.7% (404/460),进一步分析超声与病 理不一致的原因在于，病理取材只能反映穿刺局部 的肝组织病变，不能代表整个肝脏的炎症程度，另 外，肝细胞脂肪变性，肝细胞群内反射界面增多， 回声增强，掩盖肝小叶内增生的纤维组织^[5]。孟繁 坤等^[6]通过高频超声进一步综合观察肝包膜、肝实 质回声、肝边缘、肝静脉改变与病理学纤维化分期 的相关性，发现除S0与S1之间总积分差异无统计 学意义外，其余各相邻分期间均存在显著性差异， ROC曲线分析后，积分值为5-6诊断S1的敏感性 为67.3%，特异性为84.9%，积分值7~8诊断S2的 敏感性为78.2%,特异性83.5%，积分值9~10诊断 S3的敏感性为81.9%，特异性84.3%,积分值大于 10诊断S4敏感性92.7%,特异性81.1%。提示该无 创性诊断对肝纤维化分期有重要意义。

2多普勒超声的应用

多普勒超声可以无创性地为临床提供肝硬化 患者门静脉及肝静脉血流动力学资料，并有助于鉴 别癌结节的血管种类。沈镭等将门静脉最大血流速 度界限值定为30.5cm/s，以此诊断早期肝硬化的敏 感度78.6%,特异性为66.9%^m。与早期肝硬化门静 脉改变相比，肝静脉的研究相对较多，国外很多学 者发现肝静脉频谱波型改变与肝功能的评分、肝静 脉管径、肝组织纤维化及肝组织脂肪变性显著相关 ^[8’⁹¹。孟繁坤等探讨慢性肝炎肝静脉频谱改变与病理 纤维化分期的关系，将双向波型定为正常波形，单 向、连续平坦型波形定为异常波型，结果发现异常 波型对肝纤维化诊断的敏感性为17.3% (97/559)， 特异性为90.7% (39/43),诊断准确性为43.2% (136/602)，通过ROC分析，诊断S₄的敏感性为 40.6%,特异度为 51.3%^[1Q]。但是 8₆〇«业1'等^[11] 认为多普勒超声检测门静脉、肝静脉、肝动脉不是 一个有效的诊断肝纤维化的方法，也不能用于确定肝纤维化的程度。

3超声背向散射技术

超声背向散射积分(Integrated Backscatter, IBS)技术是近年发展起来的一种无创性定量评估组织特 征的方法，张立敏等测量正常大鼠及四氯化碳作用 下大鼠肝脏IBS参数，包括平均值（All)、校正All (All%),按病理变化分组，结果肝纤维化组、肝 硬化组All、All%值均高于对照组，差异显著 (尸<0.01),肝硬化组明显高于肝纤维化组且有显著 差异（P<0.01)。提示超声背向散射积分技术能早期 发现肝纤维化并定量评价。但是资料表明IBS测定 受图像的清晰度，组织自身结构，探头频率，增益 大小，深度等许多因素的影响，所有仪器参数设置 必须保持统一固定和标准化^[12]。

4三维超声

三维超声成像技术是利用计算机将一系列按一 定规律采集的图像进行重建，从而构成三维图象， 肝脏实质回声可被进一步区分为实质回声与实质周 围间隔，并且以一定的形态、一定的回声强度、一 定的周邻关系即三维结构图的形式显示，丰富了肝 脏超声图像的信息量^[13]。乂11等^[14]研究三维灰阶成像 在诊断肝脏疾病的潜在临床价值，发现三维超声成 像在肝脏表面形态、边缘、分辨力、肝内血管的连 续性及与周围血管的关系等诸多方面优于超声二维 成像，认为三维超声成像技术有望成为肝脏弥漫性 病变的诊断方法。

5超声造影技术

超声造影技术溯源于1968年，Gramiak等^[15] 通过左心导管注入吲哚花青绿时偶然发现左心室内 短暂的回声增强现象。平均直径为几微米的微泡造 影剂进入血液循环后，其与周围组织声阻抗差极大， 使得造影剂引起的背向散射强度大大增加，利用微 泡对超声波谐振的非线性特性，使用反向脉冲谐波 成像技术，从而获得造影微泡的清晰成像^[16]。

Sugim_〇t_〇^[17]报道应用团注法观察肝动脉及门静 脉的通过时间，硬化肝与正常肝无明显差别，而肝 静脉的通过时间（HVTT)则明显缩短，提出造成 肝静脉通过时间缩短的原因主要是肝内动静脉分 流，而不是肝外的血流动力学改变。Blomley等^[18] 通过观察38例弥漫性肝病患者，证实其均有不同程 度的HVTT缩短。Lim等^[19]观察85例慢性丙型肝 炎患者及20例健康人，提示HVTT在对照组、轻度肝炎组、中/重度肝炎组和肝硬化组逐渐缩短，除 对照组与轻度肝炎组比较差异无显著性外，其余各 组间比较差异均有显著性。

研究肝脏超声微泡造影、肝纤维化患 者的血清学指标与慢性肝炎病理纤维化的相关性， 采用团注法测定HVTT,结果发现本研究中对照组、 So-S!组、S₂_₃组和S₄组的HVTT均数分别38.81 s、 37.06 s、27.23 s和21.48s,提示HVTT随纤维化程 度升高逐渐缩短，在S₂_₃组、S₄组的HVTT分别与 各组比较，差异均有显著性（尸<〇.〇1)，说明HVTT 比肝纤维化4项更早反映肝纤维化进程。郑颖等^[21] 研究发现肝动脉、门静脉显影时间在肝纤维化组、 肝硬化组、正常对照组之间无显著的统计学意义， 肝纤维化组的肝静脉显影时间为（25.50±4.25) s, 较对照组（21.50±5.52) s延长，肝硬化组HVTT较 纤维化组和正常组为短，无显著的统计学意义，肝 纤维化组、肝硬化组的肝实质增强峰值时间较对照 组延长，差异有统计学意义。另外，国外学者也对 慢性肝病患者颈动脉延迟时间（CDT) ^[18’^19]、阻力 指数（RI) ^[22’^23]、造影出现时间（arrival time)和 最大增强时间（peakenhancement) ^t24’^25]以及肝内血 液循环时间等作了一定的探索^[26]，总体发现相关性 均不及HVTT。在动物方面，林希元等将超声造影 定量分析技术应用大鼠肝纤维化模型，筛选相关的 定量参数，该研究发现除了 HVTT外，部分定量参 数如强度增量（al)、峰值减半速率（a2)、峰值强 度（PI)、曲线下面积（AUC)与肝纤维化分级也存 在相关性^[27]。从安全角度，超声微泡造影具有无创 伤、可重复性的优点，至目前为止未见造影剂过敏 的报道。

6超声弹性成像

Ophir等1991年提出弹性成像的概念，认为生 物组织都具有弹性或硬度这一属性，该弹性信息对 疾病的诊断具有重要参考价值，该技术已用于乳腺 包块良恶性的鉴别诊断，取得了良好的临床效果 ^[28],基于组织弹性来推测肝纤维化的超声技术方法 称为瞬时弹性成像（transient elastography),也称单 维瞬变弹性图（fibr_〇Scan，FS)。袁鹰等^[29]通过超声 弹性成像观察胆管结扎胆汁淤积性大鼠模型的肝纤 维化程度，认为该技术早期肝纤维化的诊断具有一 定的价值。Sandrin等^[3()]对慢性肝炎肝纤维化的研究 发现，感兴趣区（ROI)取肝中央区组织时，若FS 的反射波<5.1kPa者，93%患者纤维化程度属于F0 或F1;若FS的反射波彡7.6kPa，94%患者纤维化程度彡F2。Cast6ra等^[31]研究183例慢性丙型肝炎患 者，检测FS和肝穿刺活检作对照，发现肝纤维化 程度>F2时，FS值范围为7.1-8.8kPa, >F3时，FS 值范围为9.5~9.6kPa，F4的FS值范围为12.5~ 14.6kPa,肝纤维化F2~F3诊断符合率为84%,F3~F4 为95%, F4为94%;表明FS是检测肝纤维化简单 而有效的方法。Nguyen-Khac等^[32]利用弹性成像诊 断F2、F3及F4的受试者工作特征曲线（ROC)下 面积分别为 0.79-0.83、0.90-0.91、0.91-0.97，FS 还可以无创诊断各种病因的早期肝硬变，其阳性预 测值为70%45%,阴性预测值为77%45%。目前 该诊断技术在国内进行大规模的临床验证，以求获 得中国人群的相关资料。

综上所述，综合分析多普勒超声检查各项定性、 定量指标，仍然是目前临床肝纤维化和肝硬化超声 诊断的重要手段，超声造影用于早期诊断肝硬化的 定量标准尚待进一步研究，而新的瞬时弹性成像技 术量化结果客观而可靠，重复性好，能明显区分肝 纤维化的F4期和非F4期，在临床上有望取代有创的 病理学检查，但目前对于肥胖明显、脂肪肝、大量 腹水、肝外胆管梗阻患者受到一定限制，对F1~F3 期之间的鉴别力还有待验证，因此需要更深一步的 探索和研究。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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