肝纤维化的超声诊断应用进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【关键词】超声;肝纤维化;超声造影;弹性成像

成都华西华科研究所研究肝纤维化作为多种慢性肝病的一个共同病理改 变的中间环节，研究表明有20% ~40%的肝纤维化可 能进展为肝硬化甚至是肝细胞肝癌^M ,严重威胁患者 的健康和生命，给社会带来巨大经济负担。但早期有 效的治疗可干预或阻断肝纤维化及早期肝硬化的进 展，甚至逆转，因此肝纤维化严重程度的准确量化评估 对其治疗起着关键作用。

肝纤维化诊断方法主要有三种，包括肝穿活检病 理组织学检查、生物标记物法及影像学检查。肝穿活 检病理组织学检查一直被认为是诊断肝纤维化的“金 标准”但其是一种有创的检查手段，且取样的标本量 有限（1/50000),容易出现取样误差，影响诊断结果的 准确性^M，不适用于肝纤维化的动态监测及长期随 访。生物标志物法由于检测的指标缺乏组织特异性, 其变化不单只受肝纤维化严重程度的影响，因此对肝 纤维化分级评估的能力有限。影像学检查主要包括超 声、CT和MRI,其中超声由于其简便且价格低廉，已被 广泛用于肝脏疾病的诊断。随着超声造影及超声弹性 成像等新技术的广泛开展，超声不仅能够提供肝脏形 态学及血流动力学信息，同时还能提供肝脏硬度或弹 性模量这一组织物理属性，从而使超声有可能成为无 创性评价肝纤维化的最重要手段之一。本文拟对超声 在肝纤维化中的诊断应用进展进行简要综述。

1常规二维高低频超声对肝纤维化的诊断

常规二维低频超声能观察肝脏形态学、结构及实 质回声的变化，可用于肝纤维化的定性诊断，其表现为

肝脏形态不同程度的失常，肝实质回声不同程度的增 粗、不均匀、肝包膜不光滑，亦可通过观察门静脉系统 的管径、胆囊壁厚度、脾脏大小及腹水情况来间接反映 肝纤维化程度。徐桂娟等⁰研究显示脾脏长径、脾脏 厚度、脾门静脉内径、胆囊壁厚度、门静脉主干内径与 肝纤维化程度呈正相关，其相关系数分别为0.501、 0. 491、. 160、0. 491及0. 334;脾脏长径及厚度对诊断 中度及重度以上肝纤维化较有意义，曲线下面积分别 为0. 751与0. 757、. 794与0. 786,而胆囊壁厚度对重 度以上肝纤维化诊断有意义，曲线下面积为0. 804,该 研究显示不同指标对不同程度肝纤维化的诊断能力有 差异;Zheng等⁶³通过对225例慢性病毒性肝炎患者的 44个超声指标来预测肝纤维化程度的研究指出，肝脏 表面光滑度、胆囊壁厚度及肝实质回声类型是预测肝 纤维化分期的最有价值的指标,这些指标与肝纤维化 分期的相关系数分别为0. 5、. 58及0. 63,且超声指标 预测中度肝纤维化的准确性优于血清标志物；超声指 标诊断代偿性肝硬化的准确性为80. 7%。

相对于低频超声而言，高频超声分辨率高，能够发 现肝纤维化时肝实质及包膜等结构更加细微及早期的 改变，国内外已有学者将其用于肝纤维化分级评估。 孟繁坤等⁷⁸研究表明，高频超声中不同程度肝纤维化 的肝实质回声类型对肝纤维化分期诊断的敏感性、特 异性、准确性及与病理分期的相关系数分别为87. 8%、 87. 7%、87. 8%及0. 909;同时又提出联合应用肝包膜、 肝实质回声类型、肝边缘及肝静脉壁光滑度的超声积 分半定量法来评估肝纤维化分期，积分法与病理分期 呈正相关，相关系数为0.744,其中肝实质回声类型的传统二维超声作为诊断的基础，其应用最为广泛， 但传统二维超声对肝纤维化诊断的观察指标存在较大 的主观性，且缺乏特异性，因此不能单纯依靠传统二维 超声来评估肝纤维化程度。

2超声血流动力学对肝纤维化的诊断

肝硬化常伴随着肝脏微循环和血流动力学的改 变，而超声造影的造影剂为纯血池示踪剂，因此能够准 确反映肝脏的血流灌注，评价肝脏血流动力学的改变。 Lim等⁰研究显示不同分级肝纤维化的超声造影时间 增强曲线有显著差异，其中肝静脉渡越时间（hepatic vein transit time, HVTT)随肝纤维化加重逐渐减小， 以為28s诊断轻度纤维化的敏感性及特异性分别为 95%及86%,以矣21s诊断肝硬化的敏感性及特异性分 别为100%及80%;Searle等^M研究证实肝内循环时间 (intrahepatic circulatory time, IHCT)即肝静脉造影剂到 达时间与肝动脉造影剂到达时间之差与肝纤维化分期 具有显著负相关，相关系数为■0. 62,且分期之间差异 有统计学意义(P<0. 05) ;Zhang等研究显示肝硬化 门静脉高压患者的肝动静脉间隔时间（hepatic vein~ar- tery interval time, HVAIT)显著短于无门静脉高压者，分 别为（8.26±1.94) s与（13.83±1. 17) s,而门静脉与肝 动脉间隔时间（portal vein—lepatic artery interval time, PVHAIT)恰好相反，分别为（13. 13 ± 2. 25) s and (7. 25 ± 1. 81) s,差异均有统计学意义（P<0. 05),提示IHCT 能够用于肝硬化门静脉高压的预测。但不同研究之间 有_定的差异，很多问题有待于进一步解决，且超声检 查费用相对较贵，技术要求相对较高，因此在基层医院 应用有限。

3基于超声图像及超声射频信号对肝纤维化的诊断

基于超声图像诊断肝纤维化属于传统视频分析 法,是通过计算机对组织回声信号形成的二维灰阶图 像进行分析，研究其灰阶分级水平和分布情况^M，主 要有灰阶直方图分析、灰阶视频分析应变参数及图像 纹理分析等。Lee等^应用灰阶直方图测得的标准差 定量分析肝脏实质回声，区分诊断不同分期的肝纤维 化，研究显示正常肝、脂肪肝及慢性肝病的标准差均值

分别为（11. 10 ±0.91)、（11. 09 ±1.04)及（14. 21 ± 2. 32),其中慢性肝病组标准差与正常肝及脂肪肝之间 差异均有统计学意义（P<0. 05),而正常肝与脂肪肝之 间差异无统计学意义(P>0. 05),该值能够反映肝实质 均匀及不均匀程度,标准差大代表回声更加粗糙，因此 能够用于慢性肝病粗糙度的量化评估。胡向东等^M 基于二维灰阶视频分析肝组织最大累积呼吸应变 值-MARS,就其值对肝纤维化的诊断能力进行了探讨， 结果显示正常肝MARS值大于慢性肝病组，诊断慢性 肝病及肝硬化的AUC分别为0. 889和0. 741,提示该 参数能够用于肝纤维化的无创性分期评估。

基于超声射频信号诊断肝纤维化较少见，射频信 号是不经任何处理（如滤波、压缩等）的原始数字信号， 它能最大限度地提供组织声学特征，主要参数有背向 散射积分、声速及衰减系数等；超声波在传播过程中遇 到小于波长界面时，会产生散射，散射波是各向性的， 朝向探头与入射角呈180^o的散射波称为背向散射或后 散射。谢建华等^Ew6研究显示肝纤维化的肝脏近、中、 远场的背向散射积分值显著高于正常肝的值，并随肝 纤维化程度加重而增大，可用于肝纤维化分期评估；张 立敏等^M对大鼠肝纤维化及肝硬化研究结果显示，肝 纤维化及肝硬化的近远场背向散射积分值及其校正值 之间差异无统计学意义（P>0. 05),但各值在正常肝、 肝纤维化及肝硬化的各组之间差异均有统计学意义 (P<0. 05),提示该参数能够早期并定量评价肝纤维化 程度。Meziri等^将背向散射积分、声速和衰减系数 这三个参数用于区分正常肝与肝纤维化，表明这三个 参数能用于肝纤维化的分级。但基于图像和射频信号 分析诊断肝纤维化的技术要求相对较高，易受到许多 因素影响，且该技术应用相对较少，经验不足，尚需进 一步对其可行性进行探讨。

4超声弹性成像对肝纤维化的诊断

超声弹性成像作为一种新技术，能够获得传统超 声无法获取的组织弹性模量这一组织物理属性；目前 应用于临床上的弹性成像主要有FibroScan、声辐射力 脉冲弹性成像（acoustic radiation force impulse imaging， ARFI)、点定量弹性成像技术（elastography point quanti­fication, ElastPQ)、超音速剪切波成像imaging, SSI)及实时组织超声弹性成像（real~time tissue elastography, RTE)等。

FibroScan是基于振动在组织内产生瞬时剪切波的 一维弹性成像技术，在临床上主要应用于肝纤维化的 分期评估，同时还可用于肝纤维化治疗后的疗效评价 及相关并发症的预测等时。Chon等加对包括18项 研究内容为2772例HBV患者的 meta 分析显示，当分 别以7. 9kPa、8. 8kPa、11. 7kPa为诊断肝纤维化彡S2、 S3、S4的临界值时，其诊断的ROC曲线下面积（AU- ROC)分别为0. 859、. 887、. 929,都有较高的敏感性 和特异性，表明FibroScan能很好的用于定量诊断肝纤 维化，尤其是对肝硬化的诊断。但不同研究的结果可 能存在_定的差异，且有研究明确指出该技术会受到 性别、年龄、肥胖、腹水及呼吸等多种因素的影响，且无 二维超声图像引导，难以避开肝内大的管道结构。

ARFI是基于声辐射力脉冲激励组织内产生剪切 波的振动性弹性成像技术，硬度越大，剪切波速度越 快；目前最常用于肝纤维化的检测与评估，亦有将其用 于肝脏良恶性病变的鉴别诊断、非酒精性脂肪肝病的 评估等。Zhang等^M对180例HBV患者分别进行肝 脏的 ARFI 及 FibroScan 检测，ARFI 测量 S0/S1、S2、S3 及S4的肝脏剪切波速度分别为（1.24±0.20) m/s、 (1. 40±0. 38) m/s、（1. 93±0. 70) m/s、（2. 19±0. 66) m/ s,与肝纤维化的病理分级有明显相关性，相关系数为 0. 599; ARFI对区分诊断彡S2、彡S3及S4的AUROC 分别为0. 764、. 852及0. 825,同时提示ARFI对肝硬 化的诊断能力可能优于FibroScan,但两者对肝纤维化 的整体诊断能力是相似的。

ElastPQ是一种新型的基于剪切波频散超声振动 技术,但由于面世时间较短，关于该技术的临床应用报 道较少。Lu等⁰²²对284例HBV患者的ElastPQ研究 中显示,0、1、2、3及84的肝脏硬度值分别为（4.3 ±0. 7) kPa、、5. 5±1. 2) kPa、、7. 4±1. 8) kPa、、9. 5±3. 1) kPa及（12. 5±5. 3) kPa,相邻级别肝纤维化之间的硬度 差异均有统计学意义（P<0. 05),当区分诊断S0与S1、 S1与S2、S2与S3及S3与S4时，其AUROC分别为 0. 80、0. 80、0. 71及0. 69,能够较好的区分两者；当以 5. 8kPa、6. 8kPa、9. 1kPa、10. 3kPa 为诊断彡 S1、彡 S2、彡S3及彡S4临界值时，其AUROC分别为0.97、 0. 96、. 91、. 87,提示ElastPQ诊断肝纤维化的能力明

显高于以血清学指标为基础的APRI及FIB-4。

ARFI及ElastPQ的取样框大小都不能进行自由调 整，取样最大深度不能超过8cm,限制了其测量范围， 同时可能还会受到呼吸、心脏搏动、肥胖、腹水等多种 因素的影响。

SSI是_种基于剪切波技术的实时弹性成像，在临 床中的应用范围较广，而更多的研究是用于肝纤维化 的无创性定量评估。Zeng等⁰²³对206例HBV患者的 SSI研究结果显示，S0、S1、S2、S3及S4的肝脏硬度值 分别为5.7让？3、6.3让？3、8.2让？3、11.3让？3及18.仏？&, 当以 7.2kPa、9. 1kPa 及 11.7kPa 为诊断彡 S2、彡 S3 及彡S4的临界值时，其AUC分别为0.917、0.945及 0.945,表明SSI对肝纤维化的诊断具有很高价值，尤 其是对重度肝纤维化及肝硬化的诊断。SSI同样会受 到多种因素的影响，如不同病因、不同种族的人群、不 同程度肝纤维化的比例以及测量方法的不同都有可能 导致研究结果的差异。

RTE是通过灰阶或彩色编码成像显示组织压缩前 后引起的位移变化，来间接反映组织的硬度一种弹性 成像技术，其中红色代表组织硬度小，蓝色代表组织硬 度大，绿色代表组织硬度中等。新_代RTE组织弥散 定量技术通过弥散定量分析软件对感兴趣区进行量化 分析，获得肝纤维化指数LFI。

Wu等⁰²⁴对747例HBV患者的一项多中心RTE 研究显示,LFI与肝纤维化分级有显著正相关性，当以 2. 099为诊断彡S2的临界值时，AUC为0.858,敏感 性、特异性及准确性分别为77. 0%、76. 8%及76. 9%; 当以2. 511为诊断S4的临界值时,AUC为0. 862,敏感 性、特异性及准确性分别为74. 3%、79. 8%及79. 3%。 RTE分析的感兴趣区面积较ARFI、FibroScan、ElastPQ 大，感兴趣区可根据需要任意调整大小,所得到的组织 信息量较多。但RTE测量易受到大血管搏动及胃肠 道蠕动的影响。由于肝左叶可能受到大血管搏动的影 响,RTE检测的成功率及稳定性都较肝右叶差，同时可 能会受到患者呼吸、肥胖及腹水等多种因素的影响，而 年龄、性别是否对RTE检测有影响还存在一定的争 议。

5展望

基于超声对肝纤维化的诊断有多种不同技术，显示出其独特优势,在临床评估肝纤维化的过程中发挥 着不可替代的作用，但这些检测方法都存在着不同的 局限性及影响因素，难以准确评估肝纤维化程度。超 声弹性成像作为一种新的成像技术，能反映组织弹性 模量这一生物力学属性，丰富了传统超声的诊断信息， 有望准确评估肝纤维化程度。但其临床应用仍受较多 因素的影响，有必要对各种弹性成像方法的标准化测 量流程进行规范，同时结合多种传统超声检测方法，可 能有助于提高检测的准确性。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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