DM2患者检测肝纤维化指标的临床意义与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究总体脂有关而内脏脂肪量与leptin浓度髙低的相关性不大。 扣除体脂的影响后，leptin与WHR的相关性消失。这表明 leptin与脂肪分布的关系不大。

本文中糖尿病组与对照组相比，空腹leptin水平无显著 差异,但空腹leptin与£INS,HOMA-IR显著正相关，与ISI显 著负相关。这与不少研究结果一致^[5]。leptin水平与leptin 浓度密切相关，一系列的研究发现,INS和leptin之间存在相 互调节的双向反馈环^[6],—方面INS作用于脂肪细胞促进 leptin的合成和分泌;另一方面,leptin既可以通过与中枢lep- tin受体结合抑制NPY基因表达，抑制摄食，增加能量消耗而 间接抑制INS分泌，又可以直接作用于胰岛p细胞，引起3 细胞超级化，从而抑制INS的合成和分泌^m。

以HOMA-IR为因变量，以BMI、空腹leptin为自变量的 回归分析显示HOMA-IR与空腹leptin独立相关，提示leptin 可能是INS抵抗的独立危险因素。有研究认为，leptin可能 通过以下一些途径引起胰岛素抵抗:①leptin促进脂肪组织 分解，血清游离脂肪酸浓度升高，髙水平的脂肪酸一方面干 扰肌肉对INS的敏感性;另一方面又促进肝糖异生,降低肝 脏对INS的灭活能力，同时可刺激胰岛p细胞分泌INS从而 导致髙INS血症及INS抵抗。②leptin可以降低INS受体的 结合力。③leptin还通过阻止INS诱导的糖转运，胰髙糖素 的合成，脂质合成及蛋白质的合成等降低INS的生物效应。

此外，本文还发现，空腹leptin与2hINS不相关,服糖后 2h血清leptin水平低于空腹leptin水平，提示INS对leptin的 作用是一个慢性过程，这与一些文献报道相一致^[8]。有研究 认为，kprin水平的降低可能是由于leptin分泌的日节律所 致，上午正是leptin分泌的低谷^[9]。

DM2患者检测肝纤维化指标的临床意义

糖尿病肾病是糖尿病三大微血管并发症之一，流行病学 调査结果显示，2型糖尿病肾病的发生率为20% ~ 60% ^[1]， 是终末期肾衰的主要原因之一，主要病理特征为肾纤维化， 在临床上早期发现肾纤维化并早期防止纤维化的发展，是预 防慢性肾功能衰竭的最好方法。目前,临床上肾纤维化诊断 有赖于肾脏病理学诊断,而肾活检是一种有创性检査。近年 的研究表明，肝纤维化指标四项[透明质酸（HA)、层黏连蛋 白（LN)、1型前胶原氨端肽（PHIP)、IV型胶原（CIV)]在肾 组织纤维化的发生发展中都有异常表达^[2]。为了解糖尿病 患者血清中肝纤维化指标的变化，了解糖尿病患者肾纤维化 的情况，本文检测了 2型糖尿病（DM2)患者血清HA、LN、P HIP和CIV水平,现报道如下。

1资料和方法

1.1 _般资料2008年2月~2009年2月在我院内分泌科 住院的DM2患者85例（男⁴⁷,女38)，年龄（30 ~77)岁，平均 (59.02 ±9.92)岁，根据1999年WHO糖尿病诊断标准确诊，

所有病例均排除酮症酸中毒、泌尿系感染、应用肾毒性药物及 其他肾脏疾病、肝脏疾病、肺间质纤维化、结缔组织病。根据 24h尿白蛋白排泄率（UAER)将糖尿病患者分为三个组,A 组:糖尿病无肾病组（UAER <30mg/24h)31例;B组:糖尿病早 期肾病组(UAER30 ~300mg/24h)26例；C组:糖尿病临床肾病 组(UAER >³〇Omg/24h)28例。另设正常对照组³²例（男I⁸, 女W),年龄(⁴3~76)岁，平均(56.03 ±7. 95)岁，为我院体检 正常并排除糖尿病及其他系统疾病的健康人。

1.2方法所有受检者均于禁食12h后清晨空腹抽取静脉 血，尽快分离血清;同时患者收集24h尿标本（甲苯防腐），准 确记录尿量，留5ml待检。空腹血糖、尿素氮、肌酐采用0- lympus AU2700全自动生化分析仪测定;尿白蛋白采用DPC IMMUUTE 1000化学发光仪检测;血清1^、1^、？111?、〇¥采 用放射免疫分析，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供， 按说明书操作,科大创新股份有限公司中佳分公司生产的 GC1200₇计数仪分析。

1.3统计学处理全部数据以表示，两组间比较采用t

—344 —

放时免疫屮第r拉笫4期j ^‘丨{—mm川n丨“P.2()09,22(：4)

检验，多组间比较采用方差分析，用SPSS13.0软件处理。

2 结果

2.1糖尿病患者与正常对照组的生化指标比较         糖尿病

各组患者的年龄、空腹血糖、尿素氮、肌酐之间均无显著性差

异，具有可比性(表1)。

表1糖尿病患者与正常对照组的年龄、空腹血糖、尿棄氮、

肌酐比较（i±s)

组别	71	年龄 (岁）	fPB (mmol/L)	尿素氮 (mmol/L)	肌酐 (junol/L)
A组	31	56.4S±9.01	11.52±7.83*	6.33±t.98	70.68±13.31
B组	26	60.15 ±8.12	12.22 ±9.19*	5.&5±1.88	73.53 ±23.35
C组	28	60.79±11.95	It. 11 ±6.35*	7.11 ±2.4(T	83.73 ±44.96
正常对照组	32	56.03 ±7.95	5.22 ±0,43	5.50±1.19	78.23 ±15.15
注:与正常对照组相比，• P < 0.05
2.2糖尿病患者与正常对照组之间以及糖尿病各组患者之 间血清肝纤维化指标的比较85例DM2患者血清HA、 PIHP、C]V水平与正常对照组相比有显著性差异，分别为 (56.08 ±29.15、79.82±15.42、73_63±13.35，/5均<0.01)， 但LN差异无显著性（119. 15 ± 21 • 64,P > 0• 05);糖尿病各 组患者之间,HA、LN和PIHP均无显著性差异，而C组的C IV显著髙于A组和B组，B组的CIV显著高于A组（表2)。 表2糖尿病患者与正常对照组血清1«、1^、？]11?、0；汉含量(5=^)
组别	71	HA	LN (p,g/ml)	PIP (jig/ml)	CIV (p,g/ml)
A组	31	62.01 ±28.00*	122.71 ±15.43	79.18 ±17.19*	67.09 ±10.53
B组	26	52.57 ± 29.87 *	117.87 ±28.71	77.23 ±12.07*	73.54±13.38*#
C组	28	52.77 ± 29.72*	116.40 ±20.12	82.95±16.12*	80.96±I2.67*#*
正常对醜	32	32.69 ±18.16	115.78 ±14.53	64.40±16.89	66.41 ±9.21

注:与正常对照组相比，•J°<0.05;与A组相比,*P<0.05;C组 与B组相比，*P<0.05

3讨论

肾纤维化表现为肾小球硬化和肾小管间质纤维化。肾 小球硬化表现为肾小球肥大，基底膜增厚和细胞外基质 (ECM)增多,ECM的显著增生是肾小球硬化的重要标志；肾 小管间质纤维化主要表现为成纤维细胞的增生及ECM的过 度堆积，最终引起肾脏纤维化和疤痕形成。胡兴荣等^[3]研究 表明，在肾脏病中引起肾纤维化的原因很多，包括髙血糖、炎 症反应、氧化应激、血管活性物质所致的各种纤维化细胞因 子的过度表达及上述各种因素之间的相互协同作用。由于 胶原及糖蛋白生成增加，血液中的HA、LN、PBIP及C1V亦可 增加，因此血液中的1^、1^、？11^、0¥可反映体内纤维化病 变,这在临床肝脏病中已列为肝纤维化的指标。由于不同脏 器纤维化总的发病机制是相似的，有研究表明,ha、ln、pbip 及CIV同样可反映肾脏的纤维化病变^[2]。

糖尿病肾病的病理特点是基底膜增厚以及肾小球系膜 区为主的ECM积聚，而基底膜和ECM主要由胶原、非胶原 糖蛋白和蛋白多糖构成。其中HA是非硫酸化的蛋白多糖, 广泛分布于结缔组织中，是ECM的重要成分,在体内由各组 织间质细胞合成，参与基质构成,血液中HA含量较少，大部 分由肝脏内皮细胞摄取降解，小部分由肾脏排出，因此肝肾

功能损伤都可能导致血清中HA升高。本文的所有受试者 均排除肝病史，故可不考虑肝脏疾病对HA的影响。本文结 果表明，糖尿病患者血清HA显著升高，推测可能是糖尿病 的髙血糖状态通过某种机制剌激血管间质细胞分泌HA增 多。另外,长期的髙血糖可能使HA,甚至葡萄糖醛酸酶的活 性受到抑制,从而使HA的分解代谢减慢。PIP是一种纤维 性胶原，是HI型胶原的前体，肾上管间质纤维化时其小管上 皮细胞可转化为I型、m型胶原，是肾小管上皮细胞转化的 标志性特征^[4]。本文结果显示，糖尿病患者PMP水平显著 升髙，提示PUP可能参与了肾脏纤维化的病理过程。有研 究表明，当肾病患者出现慢性肾功能不全氮质血症时HA、P HP水平与肌酐水平呈髙度正相关^[5]，本文发现，糖尿病患 者的HA和PIP水平均显著升高，但糖尿病各组患者之间 未表现出明显差异，可能与糖尿病各组患者的肌酐水平无显 著性差异有关。

CIV是构成基底膜的主要胶原成分，是一种薄层网状结 构，在细胞合成后直接以前胶原形式参与细胞外基质的构 成。CIV在肾脏基底膜中对毛细血管壁起支撑作用，并为基 膜内其他成分提供支架。有资料表明，肾小球纤维化过程中 C1V合成增加^[6],civ可作为早期肾纤维化的指标^[7]。近年 大量研究表明，髙糖导致非酶糖基化，形成糖基化终末产物， 使CIV结构紊乱，稳定性增强，而使其降解减少，而且糖基化 终末产物还可使cIV的mRNA水平增加。CIV合成增加和 (或）降解减少，导致其在病变肾小球中堆积,参与硬化灶的 形成，是糖尿病肾病发生和发展的重要因素。本文结果表 明，糖尿病患者在微量白蛋白尿前期CIV变化不明显，但当 患者出现微量白蛋白尿后C1V显著上升，提示C1V在肾脏疾 病的初期相对其它疾病因子而言它的作用较小，但随着疾病 的发展所起的作用越来越大。

LN属结构性糖蛋白，由肝星状细胞合成后广泛存在于血 液及间质中，测定其在血清中的含量可间接表明纤维化的程 度，本文结果显示，糖尿病患者LN与正常对照组相比尚无明 显升髙，提示以的特异性不如其它三项指标，预报性较弱。

综上所述，我们认为肝纤维化指标可作为糖尿病患者无 创伤性的肾纤维化的临床监测指标之一，可作为肾纤维化的 发生、发展、治疗效果及预后判断等的参考指标。

成都华西华科研究所

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