瞬时弹性成像技术和血清学评分模型与 肝纤维化程度的相关性与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
瞬时弹性成像技术和血清学评分模型与 肝纤维化程度的相关性与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法*
【摘要】目的成都华西华科研究所研究比较瞬时弹性成像技术（FibroScan)检查与血清学评分模型（APRKFIB -4)对肝纤维化程度 的临床诊断价值。方法267例慢性乙型肝炎患者均接受肝组织活检病理检查确诊，术前完善FibroScan检查，同 时检测血常规、肝功能等指标，根据公式计算出APRI评分及FIB -4指数，以肝组织病理纤维化分期为金标准，根 据ROC曲线评价FibroScan、APRI、FIB -4诊断慢性乙型肝炎肝纤维化程度的能力。结果FibroScan、APRI、FIB - 4与肝纤维化程度有显著的相关性，差异有统计学意义（P <0. 01)。FibroScan、APRI、FIB-4诊断显著肝纤维化（S &2)的ROC曲线下面积（AUC)分别为0.761、. 703、. 6290均<0.01),诊断早期肝硬化（S&4)的AUC分别为 0. 842、. 786、. 746 (P均<0. 01) ;FIB -4不能诊断显著肝纤维化,FibroScan、APRI对显著肝纤维化及早期肝硬化 的诊断能力较好。结论FIB -4指数评价慢性乙型肝炎患者显著肝纤维化效能较差，FibroScan、APRI评分对显 著肝纤维化的诊断与早期肝硬化的识别效能较好，但仍无法完全代替肝组织活检。
肝纤维化是指肝组织内细胞外基质成分过度增 生与异常沉积，导致肝脏结构和（或）功能异常的病 理变化1。2015年世界卫生组织（WHO)慢性乙型 肝炎防治指南将肝脏穿刺活体组织病理学检查作为 诊断肝纤维化的“金标准”但因其有创伤性和潜在 的并发症，不易被患者所接受，很难广泛开展0。 近年来,各种无创性肝纤维化检测方法逐渐广泛应 用，包括血清学指标、影像学诊断方面的瞬时弹性成 像技术等。这些无创性检测方法对肝纤维化病情的
评估、疗效的监测和预后的判断均具有重要的参考 价值。本研究主要针对慢性乙型肝炎患者，通过比 较瞬时弹性成像技术（FibroScan)检查、APRI评分、 FIB -4指数对慢性乙型肝炎肝纤维化程度的诊断 能力，探讨其临床诊断价值。
1资料与方法
1.1 —般资料2014年1月至2016年12月期间
在我科住院的慢性乙型肝炎患者267例，诊断标准 符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》3。入选患 者乙肝表面抗原（HBsAg)和乙型肝炎病毒（HBV - DNA)阳性持续时间至少6个月，男187例，女80 例;平均年龄(38. 6 ±11.0)岁。无抗病毒药物和抗
肝纤维化药物治疗史，排除合并其他病毒性肝炎、酒 精性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、药物 性肝损伤、肝癌和其他肿瘤、总胆红素超过2倍正常 值上限（ULN)或丙氨酸氨基转移酶（ALT)升高超过 10倍ULN。所有患者均接受肝组织病理学检查，并 于术前完善FibroScan检查，留取血清做相关指标检 测。患者的临床检查和生化指标均在行肝穿刺活检 当天或前1d采集和记录。
1.2方法
1.2.1实验室检查血小板(Pit)检测采用XE5000 血细胞分析仪；生化指标Alt、天冬氨酸氨基转移 酶（AST)]采用Cobas 8000生化分析仪;血清HBV 标志物（HBsAg)采用Cobas e601电化学发光仪；采 用荧光探针法检测HBV - DNA定量。
1.2.2 FibroScan检查使用Fibroscan检测肝硬度 值（liver stiffness measurement, LSM, 单位为kPa,法 国Echosens公司）；由有经验的操作者（> 100次检 测）按照标准的流程进行操作:患者应空腹至少2 h, 仰卧位,右臂充分外展，探头置于第9 ~11肋间腋中 线，至少检测10次，取10次有效测量的中位值，表 示肝脏组织硬度;取值有效性判定：四分位间距小于 中位数的30%,成功率為60%。
1.2.3肝组织病理学检查排除禁忌证，在患者签 署知情同意书的情况下行肝脏穿刺活检术。在B 超定位引导下用18G —次性肝脏穿刺针进行常规 肝脏穿刺活检法抽吸活检，要求取材肝组织长度在 1.5 cm以上，10%甲醛固定，肝组织经固定、脱水、 石蜡包埋、切片后按常规操作进行苏木素-伊红染 色。肝纤维化程度分为4期即S1:汇管区、汇管区 周围纤维化和局限窦周纤维化或小叶内纤维瘢 痕；S2 :纤维间隔形成，但小叶结构大部分仍保留； S3 :大量纤维间隔，分隔并破坏肝小叶，致小叶结构 紊乱，但尚无肝硬化；S4:早期肝硬化H。由2位病 理医生盲法独立阅片，如诊断不一致时重复阅片达 成共识。
1.2.4计算方法根据实验室检查结果，运用公式
计算APRI =【AST/AST正常值上限）/Pit计数 (x109-L-1)] x 100 4 ； FIB - 4 =[年龄 x AST (U/L)]/ Pit 计数（※^•[-。※▲[丁⑴几)]151。
1.3统计学方法应用SPSS 21.0统计软件进行 数据分析，对符合正态分布的计量资料采用x ±s表 示;经方差齐性检验及正态检验,组间差异采用t检 验，非正态分布数据用M(P25,P75)表示，两组间比 较用独立样本的非参数检验（秩和检验）；两变量间 相关性分析采用Spearman等级相关系数法;按肝纤 维化分期设定3个判定点，把肝纤维化程度分成轻 度肝纤维化（S1)、显著肝纤维化（S2 ~S4)和早期肝 硬化（S4),对每个判定点以肝组织病理学纤维化分 期为金标准，绘制受试者工作特征曲线（receiverop- erating characteristic curve, ROC 曲线），计算曲线下 的面积（AUC),找出ROC曲线上敏感度和特异度相 加最大时所对应的最佳临界值。AUC =1.0为最理 想检测指标,AUC在0. 7 ~0. 9时有一定诊断价值， AUC <0. 05说明无诊断价值。以P < 0. 05为差异 有统计学意义。
2结果
2.1 —般情况在入选的267例慢性乙型肝炎患 者中，根据肝组织病理学检查结果，肝纤维化S1期 95 例（35. 6%), S2 期 90 例（33. 7%), S3 期 44 例 (16. 5%), S4期38例（14. 2%)。其中，轻度肝纤维 化患者95例（35. 6%),显著肝纤维化患者172例 (64. 4%)；早期肝硬化患者38例（14.2%)。肝纤维化 不同分期的FibroScan、APRI、FIB -4具体数据见表1。
表1不同肝纤维化分期FibroScan、APRI、FIB -4的比较X ±s
|
分期 |
例数 |
FibroScan (kPa) |
APRI |
FIB -4 |
|
S1 |
95 |
5.40±1.74 |
0.35 ±0.17 |
0.97 ±0.48 |
|
S2 |
90 |
6.91±3.30 |
0.41 ±0.20 |
1.01 ±0.52 |
|
S3 |
44 |
9.99±7.02 |
0.73±0.66 |
1.72±1.13 |
|
S4 |
38 |
13.46±7.46 |
1.05±1.01 |
1.97±1.25 |
2.2轻度肝纤维化组与显著肝纤维化组之间的比 较FibroScan、APRI、FIB - 4在显著纤维化组均明 显高于轻度肝纤维化组，差异有统计学意义（P< 0. 01) 。 见表 2。
2.3 KbroScan、APRI、FIB -4与肝纤维化分期之间 的相关性分析 KbroScan、APRI、FIB - 4与肝纤维 化分期呈良好的正相关，差异有统计学意义（P< 0. 01) 。 见表 3。
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|
表2 |
两组患者FibroScan、APRI、FIB-4的比较 |
X ± s |
||
|
项目 |
分期 |
例数 |
FibroScan (kPa) |
APRI |
FIB - 4 |
|
轻度肝纤维化组 |
S1 |
95 |
5.40±1.74 |
0.31 (0.22,0.44)* |
0.97 ±0.48 |
|
显著肝纤维化组 |
S2、S3、S4 |
172 |
9.14±6.09 |
0.46(0.31,0.71)* |
1.41 ±0.99 |
|
t/Z值 |
|
|
-7.527 |
-5.493 |
-4.827 |
|
P值 |
|
|
<0.001 |
<0.001 |
<0.001 |
* M( P25 ,P,5 )
• 1996 •
广东医学 2017 年7 月第 38 卷第 13 期 Guangdong MedicalJournal Jul. 2017, Vol. 38, No. 13
0.0 0.2 0,4 0.6 0.8 1.0
特异度
图1 FibroScan、APRI、FIB-4诊断显著肝纤维化的ROC曲线（S為2)
3讨论
肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础, 也是慢性肝炎进一步发展为肝硬化的必经阶段，但 肝纤维化是一个可逆的过程，早期诊断及治疗可以 延缓或防止发展为肝硬化。大量的临床研究证实, 准确判断肝纤维化程度对于评估慢性肝脏疾病病情 严重程度、指导治疗及预测预后具有重要意义6-7。
故临床上需要一种敏感度高、特异度强、无创伤性、 可用于早期诊断的检测方法。近年来，FibroScan检 查与血清学评分模型（APRI、FIB -4)等无创性检测 方法已成为评估各种原因导致肝纤维化严重程度的 重要手段。
FibroScan检查是利用瞬时弹性成像技术测定 肝脏硬度值，对肝纤维化进行无创、客观和定量评 估，因其准确性及敏感度均较高，是近年用来诊断评 估肝纤维化的热门技术°8。APRI评分、FIB - 4指 数等血清无创肝纤维化诊断模型在欧美多用来评价 慢性丙型肝炎及酒精性肝病相关肝纤维化程度°9 , 2015年中国慢性乙型肝炎防治指南推荐可用于慢 性乙型肝炎肝纤维化分期的评估。本研究通过比较 评估FibroScan检查与血清学评分模型（APRI、FIB -4)对肝纤维化程度的临床诊断价值。Spearman 相关性分析结果显示，趾必。压^入?尺1^^-4与病 理学肝纤维化分期均呈良好的正相关。ROC曲线 分析显示，在诊断显著肝纤维化（S為2)时FibroScan、 APRI、 FIB - 4 的 AUC 分别为 0.761、 0. 703、0. 629, FibroScan 和 APRI 评分的 AUC >0. 7, 而FIB -4指数的AUC <0. 7;在诊断早期肝硬化（S 彡4)时 FibroScan、APRI、FIB - 4 的 AUC 分别为 0. 842、0.786、0. 746,三者的 AUC 均 > 0. 7;说明 FIB -4指数对S1、S2和S3不能很好地区分，对显 著肝纤维化的诊断意义不大，但对诊断患者是否达 到肝硬化有较好的临床价值；而FibroScan、APRI评 分则对显著肝纤维化的诊断与早期肝硬化的识别均
表3 FibroScan、APRI、FIB-4与肝纤维化分期相关性
|
检测方法 |
Spearman相关系数（r) |
P值 |
|
FibroScan |
0.541 |
<0.001 |
|
APRI |
0.454 |
<0.001 |
|
FIB - 4 |
0.356 |
<0. 001 |
2.4 FibroScan、APRI、FIB -4诊断肝纤维化程度的 ROC曲线分析 ROC曲线分析显示FibroScan和
APRI评分在诊断显著肝纤维化（S為2)的AUC均> 0.7,提示有较好的诊断价值（表4);而FIB -4指数 在诊断显著肝纤维化（S為2)的AUC <0. 7,提示诊 断价值不高（图1)。ROC曲线分析显示FibroScan、 APRI评分、FIB -4指数在诊断早期肝硬化（S為4) 的AUC均>0. 7,提示有较好的诊断价值（图2)。
表4 FibroScan、APRI、FIB -4诊断肝纤维化程度的分析
|
分期 |
方法 |
最佳临界值 |
AUC |
95% C1 |
敏感度（％) |
特异度（％) |
阳性预测值（％) |
阴性预测值（％) |
P值 |
|
|
S為2 |
FibroScan |
6. 850 |
0. 761 |
0. 704 |
〜0.818 |
54.1 |
88. 4 |
89. 4 |
51. 5 |
<0. 01 |
|
|
APRI |
0. 336 |
0. 703 |
0. 640 |
〜0.766 |
70.3 |
60.1 |
76.6 |
53.2 |
<0. 01 |
|
|
FIB - 4 |
1.079 |
0. 629 |
0. 563 |
〜0.696 |
52. 3 |
74.7 |
78.9 |
46.4 |
<0. 01 |
|
S為4 |
FibroScan |
8. 250 |
0. 842 |
0. 764 |
〜0.920 |
84.2 |
82. 5 |
44.4 |
96.9 |
<0. 01 |
|
|
APRI |
0. 556 |
0. 786 |
0. 702 |
〜0.871 |
71.1 |
79.9 |
37. 0 |
94.3 |
<0. 01 |
|
|
FIB - 4 |
1.144 |
0. 746 |
0. 656 |
〜0.836 |
76.3 |
69.0 |
29.0 |
94.6 |
<0. 01 |
目前肝脏穿刺活体组织病理学检查仍是评估肝纤维 化及诊断肝硬化的“金标准”，但因其有创伤性、有 出血等潜在并发症及可重复性差，限制了它的应用；
有较好的临床价值。
综上所述，FibroScan、APRI评分、FIB -4指数 与病理学肝纤维化分期有一定的相关性，可以用于 评估慢乙肝患者是否达到早期肝硬化的程度，但 FIB -4指数对肝纤维化S1、S2和S3的区分能力有 限。虽然FibroScan、APRI评分对显著肝纤维化的 诊断有较好的临床价值,但因其敏感度不算高，有可 能错过早期抗病毒治疗时机,仍然无法完全代替肝 脏穿刺活体组织病理学检查。因此，在实际工作中， 建议定期检测血清学指标，运用APRI评分等大致 估计纤维化程度，同时联合FibroScan检查，以提高 其诊断的敏感度，对于重点怀疑的对象进行必要的 肝脏穿刺活体组织病理学检查，这样可以一定程度 地减少肝穿刺活检。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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