瞬时弹性成像联合血清学标志物检测对肝纤维化的诊断效能分析与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
瞬时弹性成像联合血清学标志物检测对肝纤维化的诊断效能分析与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
[摘要]目的血清学标志物联合检测对提高瞬时弹性成像技术(FibroScan)对肝纤维化诊断性能的影响。方法选取慢性 HBV感染患者313例，进行常规生化学检测、RbroScan检测及肝活检，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析曲线下面积(AUROC), 确定Fibr〇Scan、APRI、FI&4诊断不同程度肝纤维化的界值、敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值。结果FibroScan、APRI及 FI&4单独诊断中度肝纤维化的AUROC分别为0.791、0.792和0.796,界值分别为9.3、0.65和1.15kPa，敏感度分别为55. 1%、 62. 3%和69. 1%,特异度分别为94. 8%、88. 3%和89. 7%;诊断肝硬化的AUROC分别为0. 947、0. 911和0. 953,界值分別为15. 4、1. 14 和2. 96kPa，敏感度分别为90. 0%、96. 0%和88. 0%,特异度分别为87. 8%、79. 8%和92. 8%。FibroScan联合APRI或FI&4诊断中度 肝纤维化的AUROC均为0. 836,明显优于FibroScan单独诊断时的AUROCCO. 791，P<0. 05)。结论FibroScan联合APR1或F&4 诊断中度肝纤维化，在特异性无明显下降的同时，诊断敏感度大幅提髙，可作为肝活检的替代检查，用以判定转氨酶在2倍正常值以 下的患者是否须进行抗病毒治疗。
[关键词]肝炎，乙型，慢性;肝硬化;瞬时弹性成像技术;生物学标记
及时准确地判定肝纤维化程度，对慢性肝病的防 治及预后评价具有重要意义[1]。使用瞬时弹性成像 (FibroScan)进行的肝脏硬度检测（LSM)可以无仓ij、准 确地预测肝纤维化、肝硬化，辅助制定慢性肝病患者的 治疗策略、预测预后以及监测疾病进展，在临床上具有 广阔的应用前景。但是，对于中等程度的肝纤维化而 言，FibroScan仍不能准确加以区分[23]。本研究对313 例经肝活检患者进行观察，对比FibroScan联合另外两 种无创血清学指数[AST/血小板比值(APRI)和FI&4
指数]对肝纤维化的诊断效能，以期提高区分中等程度 肝纤维化的准确性。
1资料与方法
1.1研究对象选取2010年1 一 12月在解放军302 医院住院的慢性HBV感染患者313例，包括慢性肝炎 及肝炎肝硬化，均进行常规生化（肝功、肾功、血常规 等)及病毒学检测，并在同一天进行肝活检和FibroScan 检测。诊断符合2000年版《病毒性肝炎防治方案》[|」。 试验方案获我院医学伦理委员会批准，所有患者均签 署知情同意书。
1.2肝组织学检查采用经皮肝穿刺活检，超声定 位，于肝右叶远离大血管的位置标记，皮肤常规消毒、 局麻，嘱患者屏住呼吸，超声引导下使用16G活检针采 集肝脏组织，长度约2cm，置10%中性甲醛中固定，石
蜡包埋、连续切片后常规作苏木精伊红及网状纤维和 (或)Masson三色染色。肝组织炎症分级和纤维化分期 标准参照2000年病毒性肝炎防治预案。
1.3 HbroScan检测检测仪器为法国ECHOSENS 公司产品。按照仪器标准操作方测量肝纤维化弹性 值。测量时患者取仰卧位，右手抱头，选择右侧腋前线 至腋中线第7、8、9肋间，在检测处涂抹耦合剂,将探头 贴紧皮肤并与皮肤垂直。连续成功检测10次，取10 次有效测量的中位值，表示肝组织的硬度，以kPa表 示。有效性判定：四分位间距（IQR)小于中位数的 30 %，成功率(成功检测次数/总检测次数)>60 %。
1.4统计学处理采用SPSS 18.0以及MedCalc 11.4软 件分析。正态分布数据以x-±S表示，组间差异采用t检 验，非正态数据以中位数(四分位间距)表示。诊断实验的 评价使用受试者工作特征(ROC)曲线分析，采用logistic 分析进行风险预测，PC0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1患者临床特征人选患者临床特征见表1。年龄 14 〜68(35.6 士 11.2)岁，男 215 例，占 68.7%;女 98 例， 占31. 3%。患者按照肝组织纤维化分级分为3级:轻 微肝纤维化(So-S,)，中度肝纤维化(各-民），重度肝纤维
化及肝硬化(S4)。三组FibroScan检测中位数分别为 5. 9、8. 4、21. 8kPa。公式:APRI=(AST/正常值上限 X 100)/PLT，FI&4=(年龄 X ASTV(PLTX ALTl/2)。
表1人选患者的临床特征
Ikb. 1 Clinical characteristics of enrolled patients
|
项目 |
轻微肝纤维化 (n=77) |
中度肝纤维化 (n=186) |
重度肝纤维化 及肝硬化（?i=50) |
|
年龄(岁） |
33 士 10 |
36±12 |
40 士 10 |
|
ALT(U/L) |
53. 6 士 69. 0 |
99. 7± 142. 7 |
92. 7 士 78. 9 |
|
AST(U/L) |
33±18 |
68 士 61 |
103 士 74 |
|
APRI |
0. 43±0. 20 |
1. 〇2±0. 90 |
2. 70±1. 40 |
|
FIB-4 |
0. 84 ±0. 42 |
1.63 士 L 22 |
4. 87±1. 91 |
|
FibroScanC kPa) |
5. 9(4. 6〜6. 9) |
8. 4(5. 8〜13. 1) |
21. 7(18. 5〜如.7) |
注:ALT.谷丙转氨酶;AST.谷草转氨酶;FibroScan值为非正态分 布，故表示为中位数（四分位间距）
2.2 FibroScan、APRI及FI&4单独诊断肝纤维化的 性能分析使用ROC曲线分析3种检测方法对于肝 纤维化的诊断性能（图1)。313例患者中，3种诊断方 法对中度肝纤维化和肝硬化诊断的具体性能指标见表 2,结果提示，上述3种检测方法对于重度肝纤维化及 肝硬化的诊断具有较好的准确性、特异性，而对于中度 肝纤维化的诊断性能则不理想。
图1 FibroScan、APRI及FI&4诊断肝脏纤维化的ROC曲线分析
A.中等程度肝纤维化;B•重度肝纤维化及肝硬化 Fig.l R(X^ curve of liver fibrosis diagnosed by FibroScan, APRI and FIB-4
表2 FibroScan、APRI及FI&4诊断肝纤维化的性能比较 Ikb. 2 The diagnostic performance of FibroScan, APRI and FIB-4 in patients with liver fibrosis
|
分级 |
AUROC |
95%CI |
界值(kPa) |
敏感度（％) |
特异度（％) |
阳性预测值(PPV，％) |
阴性预测值(NPV，％) |
|
中度肝纤维化 |
|||||||
|
FibroScan |
0. 791 |
0. 741 〜0. 838 |
9. 3 |
55. 1 |
94.8 |
97.0 |
40.8 |
|
APRI |
0. 792 |
0.743 〜0.836 |
0. 65 |
62. 3 |
88.3 |
94. 2 |
43.3 |
|
FIB-4 |
0. 796 |
0. 747〜0. 839 |
1. 15 |
69. 1 |
89. 7 |
93. 7 |
47.5 |
|
重度肝纤维化及肝硬化 |
|||||||
|
FibroScan |
0. 947 |
0. 916〜0• 969 |
15.4 |
90. 0 |
87.8 |
58.4 |
97.9 |
|
APRI |
0. 911 |
0. 874〜0. 941 |
1. 14 |
96.0 |
79.8 |
47. 5 |
99. 1 |
|
FIB-4 |
0. 953 |
0. 924〜0. 974 |
2. 96 |
88.0 |
92.8 |
69.8 |
97. 6 |
2.3 FibroScan联合APRI及FIB~4诊断中度肝纤维 化的性能分析如图2所示，FibroScan联合APRI或 FIB~4诊断中度肝纤维化，AUROC均为0. 836(95%CI: 0. 790〜0. 875)，明显优于FibroScan单独诊断的AU- ROC[0.791 (95%CI:0. 741 〜0. 838)，P<0. 05]。FibroScan 联合 APRI 或 FI&4 后， 在特异性无明显下降 的同时，诊断的敏感度大幅提高(表3)。
本研究结果显示HbroScaruAPRI及FIB~4这三种检测 方法单独使用对于重度肝纤维化或肝硬化的诊断即具 有良好的准确性、特异性，可以直接应用于临床肝硬化 的诊断。而对于中度肝纤维化的诊断性能不理想，R- broScan联合APRI或FIB4,在特异性无明显下降的同 时，能大幅度提高诊断的敏感度，值得推荐。在临床中 经常会遇到转氨酶在2倍正常值以下，HBV DNA持续 阳性的患者，这类患者绝大部分由于拒绝行肝活检而 不能准确判断肝纤维化程度，不能尽早地开始抗病毒 治疗，增加了发展为肝硬化、肝癌的风险，这种情况下 更应联合采用无创诊断方法替代肝活检对肝纤维化尤 其是中度肝纤维化作出准确判断，从而更加有效地指 导治疗。
肝纤维化的无创诊断方法有着各自的优势和不 足，多种方法的联合应用能提高诊断性能。随着对血 清纤维化标志物的进一步研究和各种影像技术的优化 以及新技术的开发，非侵人性评价手段能更客观、更准 确地评价肝纤维化及严重程度，并能更有效地评价肝 纤维化对治疗的反应和随时间的演变，在患者的诊断、 治疗和预后评价方面发挥着重要作用。
|
检测方法 |
AURtX： |
%%a |
敏感度 (%) |
特异度 |
PPV (.%) |
NPV (%) |
|
单独 FibroScan |
0. 791 |
0,741 〜0.838 |
55. 1 |
94.8 |
97. 0 |
40.8 |
|
FibroScan 联合 APRI |
0.836 |
0. 790〜0. 875 |
69. 5 |
89. 6 |
95. 3 |
48. 9 |
|
FibroScan 联合 F1B~4 |
0. 836 |
0. 790〜0. 875 |
66.5 |
92.2 |
96. 3 |
47. 3 |
3讨 论
早期诊断肝脏纤维化的发生情况对于HBV慢性 感染患者的抗病毒治疗至关重要。FibroScan检测相 对于肝活检，检测的范围更大，能更准确地反映肝实质 的实际纤维化程度，可用于长期随访。目前认为肝纤 维化无创诊断的发展方向可能是将传统方法进行联合 检测和综合评估，以提高肝纤维化的诊断准确
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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