瞬时弹性成像联合APRI及HA在 慢性乙肝患者肝纤维化无创诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
瞬时弹性成像联合APRI及HA在 慢性乙肝患者肝纤维化无创诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
【摘要】目的探讨瞬时弹性成像技术（FibroScan)、谷草转氨酶/血小板（APRI)及透明质酸（HA)在慢性乙型肝炎患 者肝纤维化诊断中的价值。方法比较分析符合条件的250例慢性乙肝肝炎患者肝硬度、APRI、HA单项及联合诊断模型对 肝纤维化诊断效果，并分别绘制R0C曲线。结果肝硬度、APRI、HA单项及三项联合对S2~S4期肝纤维化诊断的曲线下面 积分别为〇. 73、0. 71、0. 51及0• 78;对S3〜S4期的患者曲线下面积分别为0. 79、0.62、0.78及0• 85;对S4期的患者曲线下面 积分别为0.81、0.52、0.75及0.81。结论肝硬度、APRI、HA三项指标联合可提高各期慢性乙型肝炎患者肝纤维化诊断效 果，在肝纤维化的动态监测上有一定的临床应用价值。
【关键词】瞬时弹性成像;APRI;透明质酸;肝纤维化
肝纤维化是慢性乙型肝炎进展到肝硬化的必经 病理过程，且具有动态变化及可逆性，临床实践中， 及早发现和诊断肝纤维化程度能够为治疗方案的制 定提供依据m。目前，受限于肝组织活检（肝纤维 化诊断的“金标准”）有创性、取样误差、患者不易接 受等因素，临床上难以实现肝纤维化的动态监测。 谷草转氨酶（AST)/血小板（PLT) ( APRI)、透明质 酸(HA)、瞬时弹性成像技术（FibroScan)是临床常 用指标，本研究通过肝组织学平行验证，探讨上述指 标对肝纤维化诊断的应用价值。
1资料与方法 1.1资料来源
选取所有2014年1月~ 2015年12月来我院就 诊并确诊为慢性乙型肝炎患者，符合《2000年病毒 性肝炎防治方案》诊断标准[2]。并排除：（1)肝组织 活检、血清纤维化四项以及FibroScan肝硬度检查任 何一项资料不完整的病例；（2)合并有其他类型的 肝病或者肿瘤患者。
1.2组织学检查
由单人操作，选取16G的活组织检穿刺查针,B 超检查定位后，对右侧腋前线第8肋间进行常规消 毒，并铺巾，经皮穿刺以获取肝组织，所获取的肝组织 须>1.5 cm(应不少于六个汇管区）。用4%甲醛溶 液放置标本，进行常规制片,HE及网状纤维染色，并 由两位医师进行审核并诊断。肝脏纤维化分级（S) 参照《2000年病毒性肝炎防治方案》诊断标准[2]。
1.3血清学检查
在肝活检的当日或三天内，清晨抽取静脉抗凝 血5mL,用放射免疫法测定透明质酸（HA),所用试 剂由北京泰格科信生物有限公司生产，并由我院相 关专业人员按照说明书进行严格操作。APRI = AST/PLT，肝功能（AST)检测：采集患者空腹血3 ml ,4000 r/min离心3 min,于4^冰箱保存备用，用 全自动生物化学分析仪（购自Et本奥林巴斯公司） 检査;血小板（PLT)由Bayer公司ADVIA2120全血 细胞分析仪检测，试剂购自西门子医学诊断产品有 限公司。慢性乙型肝炎、肝硬化患者病理分级参照 METAVIR评分标准，炎症程度分为G0、G1、G2、G3、 〇4;纤维化程度分为30、31、52、53、84。
1.4 FibroScan 检查
患者取仰卧位，采用法国Echosens公司生产的
FibroScari仪器于右腋前线和腋中线之间的第7、8、9 肋间行肝硬度值(LSM)检测，连续进行10次有效测 量，取中位数FibroScan值(kPa)为最终检测结果。 1.5 统计分析
采用SPSS21. 0进行统计分析，不同肝纤维化分 期性别差异采用X2检验，患者年龄、HBV感染时 间、肝硬度、APRI以及HA等指标因不满足正态分 布，故采用中位数和四分位间距（Median( IQR))进 行描述，并采用秩和检验进行统计分析。诊断效果 的评价采用R0C分析。采用logistic回归分析构建 肝硬度值、APRI和HA三项指标的联合预测因子。
2结果
2.1 —般人口学特征
全部人选的250例病例中，男性165 ( 66. 0% ) 例，女性85 (34. 0% )例，年龄跨度为2岁~ 64岁，中 位年龄31(15)岁，感染HBV中位年数为10.0(10) 年。各期肝纤维化病例分别为S1 34例,S2 146例， S3 55例，S4 15例。经Wilcoxon秩和检验显示不同 肝纤维化分期的病例其年龄（X2 = 11.39,尸= 〇. 〇 10),肝硬度（X2 = 30. 25，P < 0. 001)，APRI (x2 = 17.94，P = 0.001)&&HA(x2=15.18，P=0.002) 组间差异均有统计学差异。肝硬度，APRI和HA随 纤维化程度是上升呈明显上升趋势。见表1。
2.2 肝硬度、APRI及HA三指标单独和联合诊断 效果
经R0C分析，针对肝纤维化程度为S2 ~ S4期 的患者，肝硬度、APRI和HA三项指标的AUC分别 为0.73、0• 71和0.51;针对S3 ~S4期的患者，以上 三指标的AUC分别为0• 79、0. 62和0• 78;针对S4 期患者三项指标AUC依次为0. 81、0. 52和0• 75。 随着肝纤维化分级增加，肝硬度的诊断效果逐渐上 升,APRI则逐渐下降，HA则表现为对S3 ~ S4期的 患者诊断效果最好，对S2 ~ S4期的患者诊断效果最 差。见表2,图1。
通过logistic回归分析，对肝硬度、APRI和HA 三项指标构建联合预测因子，并对联合预测因子进 行R0C分析，结果显示肝硬度、APRI和HA三项指 标联合诊断S3 ~ S4、S3 ~ S4以及S4期患者的AUC 分别0. 78,0_ 85和0. 81,对S3 ~ S4期患者诊断效果 最好。见表2,图1。
图2肝硬度、APRI和HA三项指标单独及 联合诊断不同分期肝纤维化效果
3讨论
肝纤维化是肝内纤维异常增生，以细胞外基质
过度沉积为特征的各种急性与慢性肝病的病理转 归，并且是慢性肝炎发展为肝硬化、肝癌的必经过 程。肝纤维化的病情严重程度对肝功能失代偿、肝 癌等预后有重大影响。研究表明，肝纤维化是可逆 的，并且发现肝硬化呈动态过程[3’4]。在临床实践 中，及早发现和诊断肝纤维化的存在并准确判断纤 维化程度能够为治疗方案的制定提供依据m。鉴于 肝组织活检的有创性、存在取样误差和重复性欠佳 等不足，不利于病情的长期监测[5]，肝纤维化无创评 估方法已被推荐用于某些慢性肝病。
现阶段的肝纤维化无创诊断方法可以分为两大 类:血清标志物与影像学检查[6]。前者主要包括
图1肝硬度、APRI和HA三项指标单独及联合对不同分期肝纤维化诊断的ROC曲线
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肝胆外科杂志2017年8月第25卷第4期>1«71^〇///叩(1£〇6山<17加/^7，心丨,25,他.4,如尽.2017 287
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表1 |
250例慢性乙肝患者基本临床资料（Median( IQR) ,n = |
= 250) |
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肝纤维化分级 |
性别（男/女） |
年龄（岁） |
HBV感染时间（年） |
肝硬度 |
APRI |
HA |
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|
SI |
22/12 |
31.5(17) |
10(14) |
4.9(1.5) |
0.17(0.14) |
48.9(21. 1) |
|||||||
|
S2 |
95/51 |
28(12) |
10(9) |
5.6(3.5) |
0,2(0.18) |
53(23.8) |
|||||||
|
S3 |
36/19 |
34(13) |
10(12) |
9(7.3) |
0.29(0.31) |
63(34.6) |
|||||||
|
S4 |
12/3 |
31(15) |
10(8) |
11.6(7.4) |
0.33(0.5) |
77.8(34) |
|||||||
|
x2 |
1.40 |
11.39 |
3.65 |
30.25 |
17.94 |
15.18 |
|||||||
|
p |
0.706 |
0.010 |
0.302 |
<0.001 |
0.001 |
0.002 |
|||||||
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表2肝硬度、APRI和HA三项指标单独及联合诊断不同分期肝纤维化效果 |
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分级 |
AUC |
95% CJ |
临界值 |
敏感度 |
特异度 |
阳性预测值 |
阴性预测值 |
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|
>S2 |
|||||||||||||
|
肝硬度 |
0.73 |
0.59-0.86 |
6.20 |
0.55 |
0.89 |
97.7 |
81.0 |
||||||
|
APRI |
0.71 |
0.54-0.87 |
0.25 |
0.38 |
1.00 |
100 |
16.1 |
||||||
|
A |
0.51 |
0.36 ~0,67 |
50.96 |
0.57 |
0.67 |
93.5 |
15.4 |
||||||
|
联合诊断 |
0.78 |
0.65 -0.92 |
10.08 |
0.58 |
0.89 |
97.8 |
20.0 |
||||||
|
>S3 |
|||||||||||||
|
肝硬度 |
0.79 |
0.59-0.86 |
5.75 |
0.86 |
0.58 |
50.0 |
89.2 |
||||||
|
APRI |
0.62 |
0.54 〜0.87 |
0.14 |
0.82 |
0.44 |
50.0 |
71,6 |
||||||
|
HA |
0.78 |
0.36 ~0.67 |
55.76 |
0.75 |
0.70 |
55.3 |
85.1 |
||||||
|
联合诊断 |
0.85 |
0.65 ~0.92 |
16.06 |
0.86 |
0.79 |
66.7 |
91.8 |
||||||
|
S4 |
|||||||||||||
|
肝硬度 |
0.81 |
0.69 〜0.93 |
8.35 |
0.75 |
0.77 |
25.0 |
96.7 |
||||||
|
APRI |
0.52 |
0.34 〜0,71 |
0,14 |
0.88 |
0.38 |
12.7 |
96.7 |
||||||
|
HA |
0.75 |
0.59-0.92 |
56.28 |
0.88 |
0.61 |
18.9 |
97.9 |
||||||
|
联合诊断 |
0.81 |
0.62-1.00 |
15.47 |
0.88 |
0.83 |
35.0 |
98.5 |
||||||
288
肝胆外科杂志2017年8月第25卷第4期《/〇«771«/#好6/?(1如6版叮51«^?7，1^，25，他.4,4叫2017
1^、7-谷氨酰转移酶(&01')、^111等,后者则包括传 统超声检查、X射线断层扫描技术，瞬时弹性成像技 术(TE)、声辐射力脉冲（ARFI)及磁共振弹性成像 (MRE)等[7-11]0
本文研究显示APRI单项指标对肝纤维化的诊 断效果并不理想,即使是针对诊断效果最好的S2-S4 期的患者，AUC也仅为0. 71,与Wai等报道的APRI 指数不适用与HBV患者，以及唐尚军等报道的虽然 APRI与肝纤维化呈正相关，但相关性较低结果一 致[9’121,与秦浩等报道的APRI单项在诊断S2、S3及 S4期的AUC分别高达0. 72、0. 91及0_ 93的结果不 一致[1°]。近年来，国内外研究与应用的较为广泛的 学清肝纤维化指标就是HA,HA是一种蛋白质与糖 胺多糖共价结合所形成的一类蛋白多糖物质。由间 质细胞合成，当肝脏出现病理损害时,会使其合成增 加，阻碍分解去路，因而使血液中含量升高。本研究 显示，HA对S3-S4期的患者诊断效果明显要好于 S2-S4期的患者，显示其对显著肝纤维化及早期肝硬 化的诊断价值更高，这与王祥德等报道的HA水平 高低与肝纤维化病情严重程度呈正比，随着肝纤维 化病情越来越严重，HA水平也会逐渐上升结果一 致[13]。Fibroscan是建立在超声基础上，通过对肝脏 瞬时弹性图谱的检测来评估肝脏纤维化程度并进行 定量分级。肝硬度，作为本次研究中对肝纤维化诊 断效果最好单项指标，显示随着肝纤维化分级增加， 肝硬度的诊断效果逐渐上升,与国内外的研究基本 一致本研究联合APRI、HA及肝硬度三项指 标对肝纤维化进行诊断结果显示，联合诊断效果基 本上均好于各单项指标，但是AUC数值提示诊断效 果并不能令人十分满意，可能的原因是研究对象的 性别不同，年龄差距较大，导致这些指标的变异较 大，下一步可以通过继续增加样本量,对研究对象按 年龄、性别进行分层，减少混杂因素的干扰，提高诊 断效果。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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