瞬时弹性成像技术在诊断肝纤维化中的应用及研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

 [摘要]肝硬化是各种肝脏慢性疾病发展的晚期表现，而肝脏纤维化则是肝硬化的一个前驱可逆的修复过程。早期诊 断肝纤维化有助于控制肝脏慢性疾病的进展，减少肝硬化及肝癌的发生率和病死率。瞬时弹性成像（TE)技术作为一个 新兴的诊断手段，具有无创、快速、经济、可重复等优点，临床已广泛应用。本文就TE的工作原理、临床应用及研究进展进 行综述。

肝纤维化指由各种致病因子所致肝内结缔组织异 常增生，进而导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的 病理过程。它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝 脏疾病发展的一个病理过程，很多细胞、细胞因子、遗 传物质都参与了肝纤维化的形成。被激活的Kupffer 细胞在损伤正常肝细胞的同时激活肝星状细胞，在多 种细胞因子，如转化生长因子pi (transforming growth factor，TGF-pl)、血小板衍生生长因子（plate-

let derived growth factor，PDGF)等的参与下，细胞外 基质（extracellular matrix, ECM)合成增加，其中胶原 含量明显增加（以I型胶原增加为著），其他非ECM 成分，如非胶原糖蛋白（如纤维连接蛋白，层粘连蛋白 等）和蛋白多糖亦有增加，这些肝细胞外基质的过度产 生和沉积是肝纤维化形成的重要基础。严重的肝纤维 化可进展为肝硬化。因此，准确及时的诊断肝脏纤维 化，对各种肝脏慢性疾病的治疗和愈后评估具有重要 的临床意义。目前诊断肝纤维化常用的方法包括病史 采集、体格检查、实验室检查、影像学检查，肝穿刺组织 活检等。本文主要对瞬时弹性成像（transient elastog- raphy，TE)技术特点及在肝纤维化诊断中的应用与 研究进展进行综述。

1       TE的原理

TE作为一种新型无创的检查手段，在测量肝脏 硬度从而判断肝纤维化程度方面得到广泛应用，在欧 美等发达国家TE已广泛应用于临床肝纤维化的诊 断。近年来，我国也在逐渐引进这项技术并应用于临 床和科研。TE主要由3个关键部分组成：①产生超 声波并作为超声波接收器的换能器；②位于换能器上 发出低频震动波的探针；③可记录并分析数据的软件 程序。在肝脏慢性疾病的诊断过程中，仪器根据脉冲 回声测出低频弹性回波在肝脏组织中的传导速度，通 过计算可得到组织的弹性值（单位：kPa)。通过肝脏 硬度（fiver stifness measurement, LSM)与传播速度 可评估肝纤维化程度，并进行分级。剪切波在组织中 的传导速度越快，弹性数值越大,表明肝脏组织质地越 硬。测量时，实际取样时间不超过o.l S，避免了呼吸 运动带来的影响，整个检查的时间也不会超过5 min。

2       TE的临床应用

2.1肝纤维化分级及TE在诊断肝纤维化时的临界 参考值肝纤维化程度按测量的弹性数值可分为5个 等级:F0为无肝纤维化；F1为轻度肝纤维化；F2为中 度肝纤维化;F3为重度肝纤维化；F4为肝硬化。通常 TE诊断肝纤维化程度临界值的范围分别为：F2期 7. 1 〜8. 8 kPa, F3 期 9. 5 〜9. 6 kPa, F4 期 12. 5 〜 17. 6 kPa^[1]。此外，TE对肝脏纤维化METIVIA分 期中F3及F4期肝纤维化诊断临界值更为明确，其测 定值和肝脏纤维化分期的相关性较好，诊断敏感性和 特异性都较H及F2期更高^[2]。高阳性似然比（posi­tive likelihood ratio, PLR) 的诊断界值 PLR>10. 00) 可为肝纤维化的诊提供够的阳性证据，而低阴性似然 比（negative likelihood ratio, NLR)时（NLR<0.10) 有利于排除该病，均可避免误诊肝纤维化或漏诊进展 性肝纤维化、肝硬化。

2. 2 TE在诊断丙型病毒性肝炎所致肝纤维化中的应 用丙型肝炎病毒导致的急慢性肝病全球发病率均较 高，欧洲国家发病率居全球之首。研究^[3]表明，应用 TE测定的肝脏硬度与丙型病毒性肝炎引起的肝纤维 化程度具有良好的相关性；TE诊断丙型病毒性肝炎 所致肝纤维化的敏感度和准确率均较高。2013年 Naveen Gara^[4]等对109例慢性丙型肝炎患者进行TE 检查，并与肝穿刺组织活检组及血清学检查组（天门冬 氨酸转氨酶对血小板的比率)进行对比，结果显示肝穿 刺组织活检组18%的患者无肝纤维化（F0期），52% 的患者有轻微肝纤维化(F1期），17%的患者有中度肝

纤维化(F2期），13%的患者有重度肝纤维化（F3期）； 以肝脏穿刺组织活检为标准，T E诊断肝纤维化的敏 感度为100%，特异度为89%，而血清学检测的诊断敏 感度为79%，特异度为78%;提示在检测丙型病毒性 肝炎导致的肝纤维化方面，TE的可靠性高于血清学 检查。Ziol等^[5]对327例丙型肝炎患者进行前瞻性多 中心研究，证实TE对丙型肝炎患者中度肝纤维化（F2 期）和肝硬化（F4期）的诊断较为准确，诊断中度肝纤 维化的弹性值界值为8.7 kPa，肝硬化的弹性值界值 为U.5 kPa。此外，有研究^[6]报道，TE诊断肝纤维化 的效能与患者是否感染艾滋病（human immunodefi­ciency virus, HIV) 有关，但目前由于此类临床病例有 限，相关的直接证据还不充分，丙型肝炎病毒与HIV 共染人群中TE的性能到底如何尚无定论。

2.3 TE在诊断乙型病毒性肝炎所致肝纤维化中的应 用TE在欧洲主要应用于诊断和研究丙型病毒性肝 炎导致的肝纤维化，但近年来，已有研究将TE应用于 诊断乙型病毒性肝炎导致的肝纤维化中，并获得满意 效果^[7_^8]。2013年Cassinotto等^[7]对285例乙型病毒 性肝炎引起的肝纤维化患者进行T E检查，并同时对 这些患者进行肝穿刺组织活检，发现肝穿刺组织活检 结果为金标准，TE对肝纤维化的诊断准确率为92%。 Venkatesh等^[8]应用TE技术对64例乙型病毒性肝 炎引起的肝纤维化进行研究，结果显示诊断准确率达 95.2%。研究^w报道，胆红素异常对TE诊断乙型病 毒性肝炎引起的肝硬化影响较大；对胆红素异常的患 者，应以LSM > 29. 2 kPa诊断肝硬化，LSM > 17. 0 kPa诊断进展性肝纤维化，LSM<9. 1 kPa可排 除肝硬化可能，LSM<7. 8 kPa可排除进展性肝纤维 化可能；对LSM无法确定肝纤维化分期的患者应待 胆红素正常后再次TE检查，应用正常胆红素界值诊 断;而对于胆红素正常的患者，LSM> 17. 5 kPa即可 诊断肝硬化，LSM>12.4 kPa诊断进展性肝纤维化， LSM<10. 6 kPa可排除肝硬化可能，LSM<7. 4 kPa 可排除进展性肝纤维化可能；LSM 7. 4〜9.4 kPa患 者如无法决定临床分期，应考虑肝穿刺组织活检。 0«11等^[1°^]研究TE对慢性乙型肝炎患者的诊断价 值，并就谷丙转氨酶（alanine transaminase, ALT)浓 度对不同肝纤维化分期TE诊断结果的关系进行探 讨，发现无肝纤维化(F0期）、桥接纤维化（<F2期）和 肝硬化（F4期）的ROC曲线下面积（area under the curve，AUC)分别为0. 80、0. 87、0. 93,相对应的肝脏 弹性值界值分别为无肝纤维化4. 0〜9. 0 kPa，桥接纤

维化6. 0〜11. 3 kPa，肝硬化8. 4：〜13. 4： kPa，TE诊断 肝硬化的效能优于无纤维化和桥接纤维化。此外， 发现在同一分期的乙型肝炎患者中，肝 脏弹性值界值随着ALT的升高而升高。

2. 4 TE在诊断非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)肝纤维化中的进展有 研究^[11]报道，TE诊断NAFLD患者进展期肝纤维化 及肝硬化的效能优于天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase, AST)与 ALT 的比值（AST/ALT)、血 小板比值（acute phase reaction index, APRI)及 NAFLD纤维化评分等血液无创指标，TE诊断>F2、 >F3及F4期肝纤维化的AUC分别为0. 84、0. 93、及 〇• 95;以界值7. 9 kPa诊断>F3期肝纤维化的NLR 为0.12,以界值10.3 kPa诊断肝硬化的NLR为 〇. 09,而以界值9. 6 kPa诊断>F3期肝纤维化的PLR 为8. 9。此外，TE在诊断酒精性脂肪肝患者肝纤维化' 中的作用也在逐渐被证明，但相关研究开展较少^[12]。

2. 5 TE的优缺点

2.5. 1优点TE具有以下优点：①属无创性检查，检 查过程中患者不会产生痛苦，患者依从性好，且无需造 影剂，避免了并发症及不良反应的发生；②检查时间较 短，整个检查过程一般不超过5 min，实际取样时间不 超过〇. 1 s，有效减低了呼吸运动等因素对影像产生的 负面影响；③取样范围比较广，测量范围大，TE的测 量深度在皮下25〜65 mm，测量的肝组织体积约是一 个直径1 cm、深约4 cm的圆柱体，约是肝穿刺活检组 织大小的1〇〇倍，检测结果更具代表性；④可重复性 强，可用以定期观察患者病情的发展，有助于临床对肝 纤维化的防治和研究;⑤特异性较强。

2. 5. 2缺点 TE的局限性主要在于对急性肝损 伤^[13]、充血性心力衰竭^[14]、肝炎^[15]患者进行检查时， 所测弹性值的准确性欠佳。此外，TE在肥胖的患者、 肋间隙狭窄以及腹水的患者中的应用受到限制^[7]。国 外一项历时5年、样本量对超过13 000例慢性肝病患 者的TE研究结果显示，腰围大小和操作者的经验是 决定TE检测结果成败的主要原因，受检者年龄>52 岁、女性、高血压、2型糖尿病是操作失败或TE检测 结果不可靠的独立影响因素^[16]。目前，TE检查常用 的探头包括M探头和S探头，且M探头应用相对多；

S探头主要用于对肋间隙狭窄以及未成年人进行检 查[^17]。对体质量指数（bady mass index, BMI)> 30 kg/m²的受检查，TE检查的误诊率达29. 1 %，应用 人造探针（XL型探头）可提高对肥胖肝纤维化患者的

诊断准确率，使误诊率减低至6. 8%，且应用人造探针 进行TE检查的操作成功率高于M型以及S型探 头^[18]。研究^M表明，TE的检查结果还受ALT波动 的影响，胆汁淤积的患者TE检查可能过高评估肝纤 维化程度。儿童的肝脏大小和在皮肤表面下的深度与 成人不同，在一定程度上也会对TE在儿童患者中的 应用产生影响。

3其他非创伤性检查

除TE外，目前常用的无创性检查还包括血清学 检查，主要血清学标记物有AST/ALT、聚羟基乙酸 (polyglycolic acid，PGA )、APRI、纤维蛋白原-4 (fi- brinogen-4，FIB-4)、金属蛋白酶-2(metal matrix pro­teinase， MMP-2) 等 ，各种血清学标记物均可在一定程 度上反映肝纤维化程度的变化^[19]。无论是丙型肝炎 病毒引起的肝纤维化还是其他疾病引起的肝纤维化， 在所有的血清学标记物中，透明质酸盐是最高效的血 清学标记物^[2°^]。TE检查结合血清标记物检查有助于 提高对各种疾病引起的肝纤维化的诊断准确率。

4目前临床诊断肝纤维化的金标准

肝穿刺组织活检目前仍是诊断肝纤维化的“金标 准”，但其也存在很多局限性。首先，肝穿刺取出的样 本非常少，约10〜25 mg,仅占整个肝脏的1/50 000, 因此取出的样本就有可能没有包含肝纤维化组织，尤 其是在整个肝脏纤维化的早期，这就存在样本出现错 误的可能^[21_^22]。其次，肝穿刺活检为有创检查，接受 肝穿刺的患者中，20%感到疼痛难忍，0• 50%出现腹腔 内出血或者胆道出血等并发症，甚至出现死亡，死亡率 约0• 009 %〜1 • 200 %^[23]，使得患者的治疗依从性下 降，尤其是对于需要再次或多次肝穿刺的患者。

5展望

近年来，非创伤性评估肝脏纤维化的方法技术得 到迅猛发展，一方面扩大了血清学标记物的数量，另外 一方面也使得TE技术得到不断的更新和完善。目 前，第三代TE专利技术的肝纤维化诊疗仪已经问世， 如Fibrotouch，其通过瞬时弹成像技术实现了肝纤维 化的无创、精准的即时诊断。然而，由于TE的诊断受 到多重因素的影响，TE对不同病因引起的肝纤维化 诊断界值不尽相同，需结合临床及其他检查方法综合 诊断。推测今后TE的研究重点可能由纵向研究疾病 的进展、转归及临床结果中的应用，转向更为关注大宗 病例的可用性研究，并与血清学指标等相结合，增加 TE在高危肝病人群中的筛查能力及提高TE在乙型 肝炎患者中的应用性能。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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