肝硬化诊断的进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

自八十年代;初期以来肝纤维化血清标志 物的测定陆续应用于临床.对肝硬比的诊断 带来了重大进展。各种影象学检查的发展尤 其多普勒超声检查对门脉高压症的诊断意义 较大。本文重点介绍这两方面的有关内容.

肝纤维化血清标志物

肝硬化形成之前肝纤维化，随着肝细胞 坏死、塌陷.纤维化由ft管区伸入肝小叶内_ 逐渐形成假小叶，始诊断为肝硬化。众所周知 肝脏有很大的代偿能力，肝硬化发展至相当 程度才可能出现肝细胞功能的障碍•因此仅 靠常规肝功能试验无法诊断肝纤维化或早期 肝硬迄今临床诊断主要依靠肝活检来判 断，而其为创伤性，且受穿刺部位的局限性• 并难以系统动态观察。因此肝纤维化血清标 志物的测定在临床上有重要诊断价值.目前 多数学者报道利用结缔组织成分及其代谢物 以及参与代谢的酶释放在血中，怍为肝纤维 化的标志物。近年来有关这方面的研究与报 道较多•现就有临床实用价值井国内外有试 剂盒供应的给予介绍。

丨型前胶原（Procollagen Type B，PC

n )

i型前胶原是由三条相同的a呔链互 相扭曲形成螺旋结构，每条呔链约由1000个 氨基酸残基组成，分子量145 000-190 000, 不同动物有差异.两端肽链未扭曲呈开放状• 称氨基端（N端)与羧基端(C端）肽。当前胶 原由细胞内分泌至血中时，两端肽被内肽酶 切下游离在血中。1979年Rohde等首先报道

建立了血清I型前胶原氮基端肽（P I NP或 PIP)放射免疫测定法（RIA),并证实对肝 纤维化有临床诊断意义。1983年西德贝林格 公司从动物胎皮中提取PIP作为抗原*生 产商品RIA试剂盒，此后国外报道日益增 多。1985年Galambos等报道^[1」建立RIA法 直接测定血清中PCTII大分子，正常值较PI P大1〇倍左右，测定了 SO例肝病血清PC I ,与肝活检的肝纤维化活动度呈正相关。作 者认为血清PC It与P E P有相同临床诊断 意义^ 1988年国内梅长林等^[2]从牛胎皮中提 取PEP,建立RIA方法₌我们[^3]从人工流产 的眙皮中提取、纯化人PC E获得成功•抗原 取自于人较动物更为理想，现已建立了 RIA 法。

近年来血清P E P诊断肝纤维比的报道 较多，大多学者（参阅重庆医药1990;19(31 :45)认为血清PEP是诊断肝纤维比的良 好标志物*主要反映肝纤维化的活动度•当I 型前胶原含成旺盛时.血清PHP在血中游 离增加，诅不能反映原有陈旧性的肝纤维化， 因此除活动性肝硬比血清P a P升高外.慢 性活动性肝炎也有明显增高。但目前尚有些 学者提出异议，认为肝内炎症、坏死可使原存 在肝内的PC B裂解，致使PBP释放入血亦 可使血清pap升高。

肝纤维化时* a型胶原及其它类型胶原 在不同时期均可有不同比例增多.据最近报 道cm除_PC I外，其它_{u w}前晈原及其降 解产物在血中亦可升高。对诊断肝纤维化同 样有类似临床意义。

肝硬化谂断的进展

PH是胶原合成的关键酶。分子量 240 000,由a、.3二个单体组成.单个单体形 成二聚体，两朴二聚体成为四聚体.才具有酶 的活性.，肝硬化病人的肝活险组织中PH^ 量有明显升高如SaU_nas等报道「^7]8例正常 肝组织中PH ^•量537±1:W,轻度肝纤维比 ,10例7M士138与重度肝纤维化9例丨208士 J 54 cpm/mg _t |S在血中测定PH活性有困 难，因具有活性的PH四聚体不到1U%.且 血中存在抑制物=Sa:oUinm_fn等用R1A法 直接测定血中PH含量称血清免疫反应性 PH l SdRPH 1.证明其含量与肝组织中PH 活性柑关。但其持导性不够高 > 由于血屮a- 亚单位极易分解.而卩亚单位比较稳定。 Yoshida等^[K」制备了 PHp亚单位单抗.应用 酶联法测定免疫反应性PH(3亚单位(S-IR屮 PH)则其特异性大为提高。日本富士药厂已 制成商品试剂盒。据日本多数学者报道认为 S-IR^-PH主要反映肝纤雄化的活动度-'

透明质酸(Hya丨uronic* Aci(l.HA)

HA是一种粘多糖，普遍存在于结缔组 织的基质中.其分子结构是双糖的多聚体.基 本组成单位为JB■葡萄糖醛酸与N-乙酰氨基 葡萄糖，通过氧桥连结。HA分孓量较大/不

同组织之间荦异较大.在]〜l〇^T之间= 19即年Lament,等^首先报道用R1A法测 定U9例各神肝病的血清HA含量.其中酒 精性肝硬化14例平均值467(范围川5〜 S00),ug/L、非酒精性肝硬丨匕1〗例357(】M〜 肋0)p_g/L-其他衿种肝病组均在I5U ftg/L 以1:.正常对照组207例为3fi(8〜172Vg/ U以上说明肝硬化病人血清HA明显升高₌ 此& Frebourg等:」¹用酶免疫法脷定血清 HA.结果与上相似。最近国内张鲁榕等建 立了血清HA的RIA试削盒，并测定245例 肝病=我们「^|;]应用该试剤盒测定1、U例肝 病-两者结果（表1>生慢活肝，肝硬化与肝癌 淬肝硬化的血清中HA均有显著升高。张氏 组升高的傾度较高.并在急肝巾也略有升高=■ 两文中慢活肝与慢迁肝、盱癌伴有与不伴肝 硬化之冋均有显著性差异，对鉴别按断意义 较大■■结论基本是一致的„

肝纤维化与肝硬ffc时血清HA升高的机 制尚不完全肯定_ HA是由间质细胞合或，分 泌至淋巴中.然后进入血暗环•很快被肝脏内 皮细咆摄取&降解为乙睃与乳酸.经肾脏棑 出，当肝硬化肝损畜时.内皮细胞间时受损- 摄取与分解HA的能力下降；也可能由亍肝 间质细胞合成HA明显增加.

表1国内作者报道肝病血清HA结果

组别		张鲁榕等		李伟道等
	例玫	jr±s >
正常对照	56		6〇	U±22.4
t性无黄疽性肝炎		"川■ _/ 士52.		5.( h 土 41. 9
急性黄疽性轩炎	2-1	174- 7士78. 530	：i〇	m士41- M
.vg异常急肝		443-1-114^.7
慢性迁延性肝炎	:i 7	67- G±47- P	27	ft?. 4士49. 4
慢性活动性肝突	35	：!S：2-l±illj4. 4	6	::a 3士 1北_ 0
旰硬比	4^'	抑l:. j{士 54汰 a	.X-	4士 26 U 4
旰癌f伴肝硬化	27	120_ i 士 70, 4	K	l.H 4土糾■ 6
旰遛伴肝硬(匕	4：	644. 土 424- 7	4f-	4Nfc. 6土390-4
肝癌伴旰硬化生化指标正常		67U ■；■士H 7

第2卷

板层素(Laminiii，LN)

板层素又称基膜粘连蛋白是近年来发现 的一种细胞外间质非胶原性的结构糖蛋白， 为基膜的特有成分。LN的分子量为900k,内 含分子量220k的亚单位，彼此通过二硫键互 相交联。正常肝窦内无基膜存在，肝纤维化 时，肝窦内有基瞋形成.LN含量增多，并释 放至血中。西德贝林格公司已有测定LN的 RIA商品试剤盒。Gressner等^[14]报道40例 肝纤维化与肝硬化病人血清LN与P a P,分 别测定肝静脉与离肝远端血循环f肾静脉与 股动脉）中含量，结果LN分别为2 . 0 9 士 0. 69U/ml、l. 96±CK 69U/mI与 1. 82 ±0. 73 U/mlf正常对照 <1. 43 U/mI);PH P 分别为 28. 5土 14. 0 ng/ml、23‘ 2士9. 0 ng/ ml 与 23. 1 ng/ml(正常对照<12 ng/ml)_a$ 论在近端肝静脉或远端血循环中两者均有明 显升高。同时测定了门静脉压力，发现LN与 门静脉压力呈显著性正相关.在肝静脉中柑 关系数化)达0.94,而PIP与门静脉压力无 相关性，rR〇. 44f表2)。因此作者认为血清

LN不仅_对诊断肝纤维化有意义，并且对诊 断门静脉高压有重要价值_D最近我国第四届 消化会议，王杰军等报道用RIA法测血清 LN,30例正常人370土70 ng/ml、19例非肝 病 400士60 ng/ml、15 例慢活肝 SSO士70 ng/ mJ、21侧肝硬化770士 180ng/mU慢活肝与 肝硬化血清LN非常显著髙于正常人与非肝 病组(P<r}. 01)。LN与肝纤维化及食道下静. 脉曲张程度均呈正相关。王惠吉等报道71俩 肝炎血清LN,结果与上文相似.其中24 M 有肝组织检查.根据纤维化程度分T〜(V级， 血清LN含量分别为;U 17±0. 43 U/ml、l. 5 士 1. 0 U/ml, 1. 3士0. 06 U/ml 与 6. 5士3. 9 U/ml,说明随着肝纤维化程度增加血清LN 递增。此外无门脉高压组LN为S. 63士 1. 34 U/ml.有门脉高压组为8. 07士 3. 95 U/ml. 后者明显升高。上述结果与国外报告一致。

除上述四种外尚有其他肝纤维化标志物 的报道，如N-乙酰哨氨基葡萄糖苷酶、赖氨 酰氧化酶，半乳糖羟赖氨酸葡萄糖转移酶以 及PZ-肽酶等，但目前应用价值较少。

表2血清LN\P1P与门静脉压力的相关数

病 种	例数	肝静脉		肾静脉		股动脉
		LN	PIP	LN	PIP	LN	PIP
全部肝纤维化病	40	0, 89	a. 36	n- S3	0■ 32	0. 4G
肝纤维化	27	a 76	CI. 20	0. 64	29	0. tiD	0- 37
肝硬化	13	94	0. 44	0. S2	0. 41	CL 86	〇■ 5S

肝脏影象学诊断

目前各种影象学技术如B超、CT与 MRI等广泛应用于肝病的诊断，对肝脏占位 性病变的发现与鉴别.尤其对小肝癌的诊断 起到重要作用，随着诊断技术的提高甚至可 发现直径<lcm的病灶。肝癌常发生在肝硬 化的基础上.肝硬化病人定期B超随访检

查，是各家推崇发现草期肝癌的一种好方法= 但影象学检查对肝硬化本身诊断只能起到辅 助作用.早期肝硬化尚无明显病理形态的改 变前，依靠各种影象学诊断都是困难的。影象 学检查的阳性发现如肝脏大小，形态改变如 表面不光滑、尾叶或左叶增大等，肝脏质地改 变的反映与睥大等有诊断意义，但阴性则无 意义.不能排除肝硬化^[15‘^1S]。

肝硬化珍断的进展

最近肝脏0色多普勒超声显象与脉冲多 普勒超声检查应用于肝硬化的诊断具有重要 意义-它可显示肝脏血管的分布如n静脉、肝 静脉与肝动脉.并呈不同彩色，结合脉冲多普 勒检查可准确地检测门靜脉的血流违度并计 算出血流屋，戚曼莲等〜^:报道正常人门静脉 血流速度为15. 3 土 4-0 crn/s.门脉横断面积 为0-卯±0. ²S cn^■门眯血流量为邪8. 7± 2H3. rt 性肝炎、慢迁肝门脉横断面

积、血流速度、血流量与正常对照无显著性差 异.慢活肝尤其是形成肝硬化门脉高压时，随 着肝损害程度的加重，门脉扩张、血流淤滞、 血管横断商积增加，血流速度显著下降.使血 管横断面积/流速上升。此外肝硬化病人随曹 睥脏逐渐肿大，睥血流量显著增加。正常人脾 动眯血流量179± 37 m丨/min,慢性肝炎236 士 8y ml/mfn,而肝硬化达 432 士 144 mi/ min。肝硬化较正常对照与慢性肝炎组明显 增高（尸<〇, 〇〇1 ^以上说明此项检测；f法对 肝硬化的设断有重要意义。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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