超声造影在肝硬化诊断中的作用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要丨随着新的超声造影剂及声学技术的发展，对肝脏病变的超声诊断进人了一个全新的阶段，超声造影已经提高了早期诊断 肝硬化及肝硬化结节背景下小肝癌的准确性，本文就超声造影在肝硬化诊断中的作用作一综述。

【关键词】超声造影；肝硬化；诊断

在我国，肝硬化是消化系统常见病。在肝硬化早 期，患者临床特征不典型，不易早期发现。中晚期比较 容易诊断，但是当其在肝硬化背景下合并小肝癌，尤其 AFP正常时诊断则较困难。随着新的超声造影剂及声 学技术的发展，对肝脏病变的超声诊断进入了 一个全 新的阶段，超声造影（CEUS)提高了早期诊断肝硬化 及肝硬化结节背景下小肝癌的准确性，本文就C E U S 在肝硬化诊断中的作用作一综述。

1肝硬化目前的诊断状况

1.1病理学检查到目前为止，肝组织病理活检仍然 是肝硬化诊断的金标准，通过病理活检能够与肝脏的 其他疾病进行鉴别诊断。但是，肝穿是一种创伤性检 查，可造成出血、疽漏、腹膜炎、气胸、休克等并发症，甚 至有一定的死亡率，不宜反复使用。而且，肝硬化改变 并不总是均匀分布于整个肝脏，组织活检所取的只是 很小块的肝实质，可出现一定几率的假阴性，因此其临 床应用有一定的局限性。

1.2血清学检查血清透明质酸、瓜型前胶原氨基末 端肽（PDIP)、1V型胶原和层粘连蛋白组合较能鉴别肝 纤维化，尤其是透明质酸、IV型胶原，但这些肝纤维化 指标均非肝脏特异性，受肝功能和胆道排泄等多因素 影响，特异性不高。随着肝纤维化的发展，再结合腹部 超声所提示的肝脏体积大小、肝包膜是否光滑、肝实质 回声是否均匀及肝静脉是否变细、门静脉、脾静脉是否 增宽等指标，可作出肝硬化的诊断，但是对早期仍缺乏 特异性。到目前还无相关的血清学指标对早期诊断肝 硬化有特异性。

1.3影像学检查常规超声可以通过肝脏形态结构 及内部回声改变等作为评价肝硬化的指标，但这些指 标在早期常缺乏特异性；通过彩色多普勒可提供一定 价值的血流动力学信息，但受仪器及人为等多种因素 影响，诊断价值有限。CT及MRI在早期肝硬化患者 可表现为正常，在中晚期表现出一些特征性的改变。 随着CT灌注成像、MR增强检查、磁共振波谱分析、 MR弥散成像的迅速发展，对早期诊断肝纤维化和肝 硬化的研究越来越多。但目前的设备技术尚不成熟， 且受呼吸运动等多方面因素影响较大，其技术尚需进 一步研究与改善。

2 CEUS对肝硬化诊断的作用 2.1 CEUS的基本原理及方法CEUS时组织主要为 线性散射，造影剂主要为非线性散射。造影剂散射性 强，散射面积大。目前应用较多的造影剂主要有以 Levovist为代表的含空气微泡的第一代新型造影剂，以 SonoVue为代表的含氟碳气体的第二代微泡造影剂。 造影剂是一种血池惰性气体造影剂，包含的是一种低 溶性的气体，有柔韧的外壳，稳定性高，在低机械指数 超声照射下，微泡振而不破，这种振荡使得它们比正常 身体组织的反射回声高几千倍，产生非线性效应，使用 低机械指数CEUS时，显示屏只接收造影剂所产生的 非线性散射信号（以二次谐波信号为主），从而达到超 声增强的目的。超声造影剂微泡的血流动力学效应与 红细胞相似，经周围静脉注人后，通过肺循环进人肝 脏。因此，肝组织中微泡的多少也反映其血供状况。 肝组织血供越丰富，进人的微泡越多，谐波信号越强。

 CEUS通过检测肝脏的血流灌注特点，可以对肝纤维 化、肝硬化患者的肝脏血供情况进行评估，从而为临床 提供更多的诊疗依据。

其方法为使用前注人生理盐水5 mL,振荡混勻后 抽出2.4 mL,经上肢肘静脉团注法（即5 s内将造影剂 全部推进，再注射5 mL生理盐水冲管）注人体内。使 用低机械指数CEUS，在增强的不同阶段（注射造影剂 后第8 ~ 30 s为动脉期，31 ~ 120 ₈为门脉期，121 ~ 360 s为延迟期）能连续实时动态检测。

1.1  CEUS诊断肝硬化的参数

2.2.1肝静脉通过时间（HVTT) : HVTT是计算注射 造影剂开始到肝静脉多普勒基线信号增加10%所需 时间。Albrecht等⑴于1999年最早提出利用HVTT 无创诊断早期肝硬化，认为小于24 s对诊断早期肝硬 化有100%的敏感性和96%的特异性。造成造影剂 HVTT缩短的原因可能为肝内、外血流动力学改变所 致，如：肝内分流、肺动静脉分流、高动力循环状态 等^[2’^3]。肝内分流大量的血液绕过肝血窦，减少了肝 静脉通过时间。肺动静脉分流将导致部分微泡绕过肺 动脉床，从而缩短肝静脉通过时间。但Albrecht未进 一步阐明到底是肝内、肝外或两者共同的血流动力学 变化引起了 HVTT的缩短。Sugimoto等^[4]运用反向脉 冲谐波成像技术通过研究15例参加者（6例志愿者，3 例肝炎患者和6例肝硬化者）测量HVTT,结果显示肝 硬化的患者到达肝静脉的时间较早，中位时间为18 s， 肝炎组和对照组分别为30 _S和31 s,这与Albrecht的 报道一致。并认为肝硬化HVTT提前的原因是由于肝 内血流动力学变化引起的，并非肝外的血流动力学改 变。肝外血流动力学改变包括高动力循环状态、肺动 静脉分流等。肝外血流动力学改变缩短了 HVTT,同 时也缩短了肝动脉和门静脉到达时间，然而，肝动脉和 门静脉到达时间肝硬化组、肝炎组和对照组间无显著 差异，故认为肝外血流动力学改变对HVTT影响较小。 目前HVTT在早期肝硬化诊断上已达成共识，认为 HVTT可以反映肝内血流动力学变化，是无创可靠诊 断早期肝硬化的一个有意义的指标。

HVTT能否评价肝硬化的严重程度各家报道尚有 差异。Blomley⑴、Lim^w等报道HVTT不仅能诊断早 期肝硬化，且能评估肝硬化程度。Ridolfi等^[7]报道纤 维化及炎症坏死程度对HVTT无明显的影响，HVTT 与Child-Pugh分级或终末期肝脏病模型（MELD)评分 无相关性，认为HVTT不能评估慢性肝炎及肝硬化的 程度。其是否能反映肝硬化程度，尚需要多中心实验 进一步研究。

2.2.2门静脉显影时间、血流速度、血流量及肝实质 增强峰值时间：门静脉显影时间为门静脉及二级分支

开始出现造影剂微泡信号所需的时间，血管内造影剂 亮度达到最高时作为增强峰值时间。肝硬化患者的门 静脉显影时间与肝实质增强峰值时间均较正常对照者 延长[分别为（39.36 ±11.89)s 似（30.00 ±6.67)s， (60.91 ± 15.67) s w (41. 136. 49) s, P < 0. 05 ]^[8] 〇 Lin等^[9]近期研究还表明，肝硬化组门脉右支开始显 影时间较非肝硬化对照组明显延长[(24. 92 ± 1.34) s (20.81 ±0.55) s，P <0.01],肝硬化失代偿组门静 脉右支开始显影时间较肝硬化代偿组明显延长 [(29.58 ±3.44)s w (23.20 ±0.51) s，P <0.05];肝 硬化组门脉右支平均流速、最高流速及血流量均明显 低于对照组[分别为（1〇.6⁴±0.8⁴)«₁1/₈财（14.78±

2007,   71) cm/s,(13.68 ±1.02) cm/s vs ( 17. 30 ± 0. 68 ) cm/s, (358. 72 ± 23.63 ) mL/min vs (438. 61 ± 16. 86) mL/min, /^〈O.Ol],肝硬化失代偿组门脉右支平均流 速、最高流速及血流量均较肝硬化代偿组明显下降 [分别为（9.42 ±0. 22) cm/s ( 11.56 ±0. 84) cm/s,

(12.23 ±0.36) cm/s vs (15.75 ± 0. 99 ) cm/s , ( 227. 10 ± 10.43)cm/s 仍（499. 81 ± 12. <0.01 ]。

随着肝硬化程度的加重，门脉右支开始显影时间逐渐 延长，流速和血流量逐渐下降，两者之间呈明显负相关 性，能较好地早期反映肝硬化及判断肝硬化程度。具 有较高的临床价值。

其血流动力及病理生理改变可解释上述变化规 律。肝硬化早期，肝脏充血、肿胀压迫肝血窦，导致门 静脉血液回流障碍，门静脉压力増高，内径增宽，血流 速度及血流量增大。门脉高压和阻塞性充血达到一定 程度时，首先引起肝内门体分流，压力较高的肝动脉血 直接注入门静脉，导致门静脉血流量増加。此外，肝硬 化时胰高血糖素、前列腺素和一氧化氮等物质灭活障 碍，致使肝动脉、脾动脉、胃左动脉及脾静脉明显扩张， 形成肝硬化早期内脏高动力循环状态，导致门静脉血 流量进一步增加。门静脉血流量的增加使门静脉阻塞 性充血持续存在，严重门静脉阻塞性充血可以导致门 体侧支循环的肝外分流形成，大量门静脉血绕过肝而 进人腔静脉系统，致使门静脉人肝血流量明显减少，门 静脉血流速度明显下降。这可能是肝硬化代偿期与失 代偿期门静脉血流速度和血流量变化的病理基础。随 着肝硬化的进展，门静脉压力逐渐升高，门静脉血流速 度逐渐下降，门静脉肝血流量逐渐减少，造影剂进人门 静脉时间即门静脉开始显影时间逐渐延长^[1 °^]。

2.2.3肝动静脉显影时间差值（AHV-HA)和门静脉 肝静脉显影时间差值（A HV-PV):静脉注射造影剂 后，造影剂首先到达肝动脉，其次为门静脉，然后是肝 静脉。AHV-HA表示造影剂到达肝静脉时间与肝动 脉时间差值。AHV-PV表示造影剂到达肝静脉时间

与门静脉时间差值。AHV-HA和AHV-PV能反映肝 内血液循环时间。Hirota等^[3]对肝硬化、慢性肝炎和 健康人对照，发现肝硬化组A HV-HA、A HV-PV [ (7.4 ±1.7)_s,(1.9 ±1.5) ₈]显著短于对照组[(15.6 ±

1.2  l)s，（ll. 1 ±1.7)s，_JP <0.001 <0.001]和慢性肝

炎组[(12.8±4.1)₃，（7.8±4.4)3，尸<0.001，/⁵<

2008,   002]。以AHV-HA<11 _s诊断肝硬化时，敏感性 100%、特异性90%、准确率95% ;以A HV-PV < 6 s诊 断肝硬化时，敏感性100%、特异性90%、准确率 95%。厶HV-HA<11 s、AHV-PV <6 s 可以用于早期 诊断肝硬化。且李安华等^[11]研究进一步表明AHV- HA能对肝硬化程度进行评估。

2.3肝硬化增生结节与小肝癌CEUS模式的鉴别 中、晚期肝硬化通过病史、临床表现、实验室检查等一 般能明确作出诊断，但是此期对于肝硬化结节和发生 在肝硬化结节背景下的小肝癌常难以鉴别，尤其是 A F P正常者，易发生漏诊、误诊，早期辨别肝硬化结节 与小肝癌对患者的治疗及预后至关重要。CEUS主要 根据肝血流动力学特点使CEUS显示3个不同时相， 从而分辨出肝脏疾病的良恶性。

资料研究表明，CEUS肝硬化再生结节一般超声 造影表现为动脉期回声均无明显增强，门脉期与周围 正常肝实质呈同步化强化，延迟期回声与肝组织相似 无明显分界而不易辨认^[12’^13]。这主要与肝硬化时肝 正常结构紊乱，肝细胞坏死、再生、纤维组织弥漫增生， 假小叶（肝细胞结节）形成，中央静脉缺如或增多，其 内无正常的血流供应系统及其他异常增生的血管有 关。其延迟期病灶与周围肝组织相似，无明显廓清，可 能与肝硬化结节Kuffei•细胞健存有关。在肝硬化背景 下小肝癌的CEUS模式以动脉期快速增强，延迟期快 速廓清，呈“快进快出”为主，这是小肝癌主要的具特 征性的模式^fl4]。少部分呈现“快进慢出”（动脉期快 速增强，实质期缓慢廓清），“慢进慢出”（门脉期轻度 增强，实质期较缓慢廓清）的增强模式，这与肿瘤的分 化程度及组织类型不同有关^h4’^l5]。中低分化癌主要 由肝动脉供血，而周围肝实质约乃％由门静脉供血， 两者出现増强时相完全不同，故而呈现“快进快出”。 高分化癌多为门静脉和肝动脉双重血供，微泡从肝动 脉到门静脉，以及在门静脉持续注入因而呈现出“快 进慢出”的特点。透明细胞癌多以“慢进慢出”为特 点，亦可呈现“快进快出”的特点，其机制尚需进一步 探讨^[14’丨^5!。总之，小肝癌延迟期可见明显廓清，往往 与缺乏Kuffer细胞或Kuffer细胞功能障碍有关。通过 仔细比较肝硬化结节和肝硬化背景下小肝癌造影模 式，一般能早期作出定性诊断，当造影后仍难以定性诊 断者，穿刺活检仍是必要的定性诊断手段。

2.4 CEUS对肝硬化及肝硬化结节背景下小肝癌的

检出率国内外资料研究表明，CEUS能提高肝硬化 及肝硬化结节背景下小肝癌诊断率。Ricblfi等^[7]在研 究肝硬化病人HVTT时发现2例丙肝病人，临床表现、 生化、常规B超、增强CT或MRI及内镜检查均不支持 肝硬化，但是穿刺活检证实有肝硬化存在，通过CEUS 检查，发现其HVTT值（14 s和12 _s)在肝硬化范围值 内，符合CEUS肝硬化的诊断标准。通过大量对比研 究，CEUS能明显提高常规超声在肝硬化结节及其背 景下小肝癌的诊断信心^[16]。有文献报道这一技术可 使1.0 cm以下的小肝癌的检出率从54%提高到 96%[¹⁷]，与增强CT、MRI在诊断小结节（1 ~2 cm)的 能力上相似，CEUS对肝硬化结节及小肝癌的敏感性、 特异性、准确性分别为91.5%、87. 2%、89. 3%，增强 CT的敏感性、特异性、准确性分别为80.4%、97.9%、 88.4% ¹¹⁸¹。CEUS的敏感性、特异性、阳性预测值、阴 性预测值分别为 91. 9%、93. 3%、97. 1%、82.46%， MRI的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别 为 96.4%、86.7%、94. 6%、86.7% ^[19] _D CEUS 是一种 诊断肝硬化和肝硬化背景下小肝癌很有前途的技术， 像CT/MRI—样，作为一种可靠选择手段，是肝硬化及 肝硬化合并小肝癌灵敏可靠的诊断方法。

CEUS是一种新兴的超声技术，其简单快速，实时 动态、无放射性、无创、价格相对便宜，符合药物经济学 要求，能提高诊断早期肝硬化、肝硬化背景下小肝癌及 肝硬化结节诊断率，并能用一些量化指标判断肝硬化 程度。相信对于其在肝硬化的进一步深人研究，将为 临床肝硬化诊断及鉴别诊断提供更大的应用价值。

3讨论

CEA是一种分子量为20万的糖蛋內，自1965年被发现并 应用于临床以来，已证实是多种肿瘤尤其是胃肠道癌肿的一个 相关性抗原。CEA并非是大肠癌的专一性抗原，它作为大肠癌 诊断指标的效果不能令人满意^[1]。尽管如此，如能正确合理使 用CEA,仍有很大的临床应用价值。

消化道肿瘤患者血清CEA值可以不高^m，因其受到下列 因素的影响：肿瘤组织本身有无将CEA释放人血的能力；CEA 由组织释放人血取决于肝脏清除能力和差异；CEA阳性率与病 期有关。文献报道的结肠癌血清CEA的阳性率分别为： 70% [^3]、48. 6% 、30. 5% ⁿ」，而本组资料仅为6. 25%。因此，

仅靠血清CEA值来诊断大肠癌可靠性差。本文对大肠癌患者 的癌变及癌旁肠组织及其血清进行CEA含量测定，分组对照 研究发现:肠组织中的CEA含量明显高于血清中的CEA含量； 大肠癌的癌变组织中CEA含量明显高于自身对照及非癌对照 组。实验数据经 <检验有非常显著性差异（P< 0.01)，说明直 接对肠组织的CEA检测结果有助于大肠癌的诊断。这对肠镜 高度怀疑大肠癌而部位特殊、难以活检到理想组织，以至活检 下病理学检查不支持肠镜诊断时可提供佐证。

本组资料中，大肠癌血清组与非大肠癌的血清组间比较有 显著性差异（P <〇.〇1)，但资料中的血CEA含量均在正常值范 围内（<15 pg/L)，对临床诊断并不具有实际意义。

除血清外，测定胆汁、胸水、胃液甚至粪便中的CEA也见 诸报道。而采用放射免疫法测定组织中CEA含量尚未见报

导，组织中CEA的含量标准界定尚不明确。本组资料在设定 组织CEA含量/自身血清CEA含量>8为阳性后，经/检验， 大肠癌癌变组织组与癌旁组织组及非大肠癌的大肠组织组比 较，均具非常显著差异（P< 0.01)。因此，可望通过扩大实验 病例，摸索更适合的比例来进一步提高诊断大肠癌的准确性， 为大肠癌的诊断提供更有力的依据。

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