超声造影在肝纤维化及肝硬化诊断中的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝纤维化是慢性肝病的一个中间环节，也是一个可逆的过 程，早期诊断及治疗可以逆转这一病变过程，相反若不能得到 及早的诊断和治疗，可进一步发展为肝硬化，转为不可逆过程。 肝纤维化和早期肝硬化由于没有明显的形态学改变，一直是影 像诊断的难点。但有研究表明，此时肝脏已经有血液动力学改 变^[1]。常规超声不能表现组织的微循环灌注，这限制了其对肝 纤维化、早期肝硬化诊断的敏感性和特异性。近年，随着超声造 影新技术和新型造影剂的出现，对肝脏病变的超声诊断进入了 一个全新的阶段。本文就超声造影在肝纤维化、肝硬化诊断中 的研究进展做一综述^

1 超声微泡造影剂成像原理

超声微泡造影剂直径远远小于目前使用的诊断超声发射 的声波波长,所以超声造影剂增强信号主要来自微泡的散射信 号。主要应用的超声微泡造影剂有以Levovis为代表的含空气 微泡第一代新型造影剂，以SonoVue为代表的含氟碳气体的第 二代微泡造影剂，还有国内研究机构自制含氟碳气体的表面活 性剂类超声造影剂。在声场交变电压作用下，造影剂微泡呈现 “膨胀-压缩-再膨胀-再压缩”的非线性背向散射并产生丰富的

与肝组织构成气一肝界面，形成许多新的声学界面，从而产生 造影效果。超声造影剂微泡的血流动力学效应与红细胞相似， 经周围静脉注人后，随血流通过肺循环到达肝实质。因此，肝组 织中微泡的多少也反映其血供狀况。肝组织血供越丰富，进人 的微泡越多，谐波信号越强。超声造影通过检测肝脏的血流灌 注特点，可以对肝纤维化、肝硬化患者的肝脏血供情况进行评 估，从而为临床提供更多的诊疗依据。

2 超声微泡造影剂在肝纤维化及肝硬化诊断中的应用

自1999年Albrecht T等^[2]采用频谱多普勒时间-强度曲线 定量检测超声造影剂（Le_V〇vi_St)“肝静脉显影时间”诊断肝硬化 以来，随着超声造影剂的不断研发和超声新技术的应用，如脉 冲反向谐波成像，实时灰阶超声造影匹配成像，对比脉冲序列 成像等，国内外学者对肝纤维化及肝硬化多个定量参数进行了 研究^[3—⁵³，反映了病变组织不同的血流灌注情况，使脏器的功能 性成像成为可能。

超声诊断。

1.1  肝脏血管造影剂定量参数的研究 Albrecht T等^[«观 察了 11例正常人，12例非肝硬化弥漫性肝病，15例肝硬化患者 肝静脉Levovist到达时间（arrival time，AT,从注射造影剂到 较基线强度上升10%所需时间）。肝硬化与非肝硬化弥漫性肝 病、正常对照组比较,AT差异有统计学意义（均为P<0. 01);认 为以AT为24 s界定肝硬化时，其特异性为100%，敏感性为 96%。Albrecht等^[2]认为AT缩短是由于：（1)肝内血管动脉化， 使造影剂于动脉期大量到达肝内；（2)肝内肝动脉、门静脉及肝 静脉间出现大量短路分流；（3)肝外大量肺动静脉分流；（4)心 输出量增加及体循环阻力下降也对通过时间的提前起一定作 用。

Hirota M等^[4]采用脉冲反向谐波成像观察了 9例正常人， 20例非肝硬化及20例代偿期肝硬化患者Levovist肝动脉、门静 脉、肝静脉到达时间，发现HV，HV-HA(肝静脉出现造影剂时间 一肝动脉出现造影剂时间），HV-PV(肝静脉出现造影剂时间一 门静脉出现造影剂时间）肝硬化组较非肝硬化组（P<〇. 05)， 正常对照组CP<〇.〇l)明显缩短。以HV<24 s诊断肝硬化的敏 感性85%，特异性85%，准确率85%;以HV-HA<11 s诊断肝硬 化时，敏感性100%,特异性90%，准确率95 %;以HV-PV<6 s 诊断肝硬化时，敏感性1〇〇%，特异性90%，准确率95%。说明超 声造影可以反映代偿期肝硬化肝内血液动力学改变。HV-HA <11 s,HV-PV<6 s可以用于诊断肝硬化。

Blomley M J等^[6]利用连续频谱多普勒超声对39例肝病患 者进行了研究。9例无明显肝纤维化，10例肝纤维化，20例肝硬 化。观察了Levovist 肝静脉渡越时间（hepatic vein transit time， HVTT)和颈动脉延迟时间（carotid de丨ay time，CDT,即肝静脉 渡越时间一颈动脉造影剂到达时间非纤维化组HVTT较肝 硬化组差异有统计学意义（尸<〇. 〇5);非纤维化组CDT仅与 Child’s B和Child’s C差异有统计学意义(P<0. 05),肝纤维化 组与肝硬化组差异无统计学意义。如果以HVTT<24s，CDT <10 s诊断肝硬化，其敏感性为100%，但特异性和肝纤维化组 有重叠。       .

Lim A K等^[«采用频谱多普勒超声造影对85例丙型肝炎 (分为轻度，中重度及肝硬化）及20例正常人Levovist HVTT进 行了测量，其中60例同时观察了CDT。HVTT除正常对照与轻 度肝炎，其他各组间差异均有统计学意义（均为P<〇.〇l)_;CDT 正常对照与中重度肝炎、肝硬化，轻度肝炎与中重度肝炎、肝硬 化，中重度肝炎与肝硬化均有统计学意义（尸<〇. 〇5)。以HVTT >28 s诊断轻度肝炎，其敏感性95% ,特异性86%，阳性预测值 70%，阴性预测值98%;以22<HVTT<28 s诊断中重度肝炎， 其敏感性30%，特异性98%，阳性预测值91% ,阴性预测值70% _;

以HVTT<21s诊断肝硬化，其敏感性100%,特异性80%,阳性 预测值⁷⁴%，阴性预测值lOO^Lim A K等^[3]认为HVTT与肝 纤维化程度关系密切〇=-0. 73, ■?<0. 01)，并可预测肝纤维化 程度HVTT=42. 05-4. 51 X纤维化系数。因CDT与HVTT比较 P值较低，所以可以不测量以简化研究。

2.2肝实质内造影剂定量参数的研究1〇111吐〇丁等^[7]利用脉 冲反向成像观察注射Levovist后肝实质峰值强度变化。60例 (⁵⁷例伴各种肿瘤）患者，根据肝实质病理结果分为，肝实质正 常（15例），慢性肝炎（18例），肝硬化（27例）。造影后肝实质峰 值强度：正常肝脏144. 5士29. 1,慢性肝炎133. 6±26. 1,肝硬化 102. 6±18. 0,肝硬化与正常人、慢性肝炎之间差异有统计学意 义（均为尸<0• 01),认为超声造影可以反映肝纤维化程度。平均 肝实质峰值强度122. 4±29. 8,肝纤维化指数0. 0439±0. 0278, 肝实质峰值强度与肝纤维化指数呈负相关（_r = -0. 809, P< 〇. 01)。其机制在于造影剂微泡性质稳定，可以被肝窦和网状内 皮系统的吞噬细胞吞噬，使实质回声增强^[8]。随着肝病的发展， 肝脏出现肝纤维化、肝硬化，肝硬化血管阻力增高致使门静脉 灌注减少。这种减少可以通过肝血管动脉化及肝动脉灌注增多 补偿，但是，这种代偿不能完全弥补肝脏总灌注量的减少，大量 肝内血管分流导致微泡在肝实质积聚减少。其次，肝硬化肝实 质密度增大，声衰减增多，也造成肝实质峰值强度减少。但 Blomley M J等^[9]采用受激声波发射的研究结果显示肝实质峰 值强度在肝硬化和正常对照之间差异无统计学意义。可能和两 者所采取的观察方法不同有关。

1.2   肝硬化增生结节的造影研究吴薇等^[1°^]采用实时灰阶 超声造影，通过观察造影剂SonoVue在肝硬化背景下增生结节 的灌注过程及回声变化规律，探讨增生结节的造影模式，共观 察78例肝硬化合并占位病变及小结节195灶中的147灶增生结 节。超声造影増生结节呈四种灌注模式：模式一，61灶 (41. 5%)，动脉期、门静脉期及实质期与肝呈同步灌注；模式 二，31灶（21. 1%)，为延迟增强，其后与肝同步；模式三，46灶 (31. 3%)，主要显示为实质期轻度减退；模式四，9灶（6. 1%)， 为各期无灌注。与HCC的造影模式相比，增生结节的增强时相 及灌注方式明显不同。一般认为增生结节动脉期无增强，门脉 期、实质期与周围肝实质回声相同，而HCC典型的增强模式为 动脉期肿块快速增强，门脉期或实质期退出。由于多数增生结 节内部无明显异常血供，故造影后147个增生结节中142个灶 (96. 6%)在动脉期无异常强化，与同期肝脏呈相同回声甚至稍 低。门脉期138灶（93. 9%)呈等回声。实质期62. 6%结节仍与 肝回声相等。

1.3  不同造影剂的对比研究 Lim A 1<等^[11]利用双功连续 频谱多普勒时间一强度曲线，比较Levovist和SonoVue在25例 正常人和⁴〇例丙肝患者HVTT。造影剂Levovist HVTT在正常 人，轻度肝炎，中、重度肝炎，肝硬化各组之间差异均有统计学 意义，HVTT 测值分别为（38. 3±2. 4) s，（47. 5±6. 5) s,(29. 5 ± 10. 8) s，（17_ 6±5_ 0) s;SonoVue HVTT 各组测值分别为 (29. 4±6. 9) s，（27. 4±9. 3) s，（22. 9±4. 7) s,(16. 4±4. 9) s， 除正常人与轻度肝炎，轻度与中、重度肝炎之间差异无统计学 意义，其他各组差异均有统计学意义。除肝硬化组，其他组间 HVTT SonoVue较Levovist明显缩短。Lim A K等同时观察了 正常人颈动脉造影剂到达时间，即造影剂心肺通过时间，两种造影剂无差异，SonoVue (9. 1±2. 4) s.Levovist (8_ 4±2. 5) s。 研究者认为HVTT SonoVue较Levovist明显缩短的原因，可能 是两者在肝脏的药物动力学不同。Levovist在肝脏主要有肝 Kuppfei•细胞吞噬^[12]，而SonoVue尚未有这方面的报道。

1.4  不同造影方式的对比研究 尹珊珊等^[5]应用造影剂 SonoVue及匹配成像技术观察不同注射方法对肝硬化患者的 肝动脉、门静脉以及肝脏实质的灌注规律。推注速度分2种：其 中15例肝硬化患者采用团注法，即3〜5 s内将造影剂全部推 人；11例肝硬化、8例对照者采用慢注法，即30 s勻速推注造影 剂。结果慢注法肝硬化的门静脉显影时间与肝实质增强峰值时 间均较正常肝脏显著延长，均为P<a 05;肝动脉显影时间、达 峰值时间以及门静脉达峰值时间均与正常组差异无统计学意 义。团注法肝动脉、门静脉显影时间，达峰值时间以及肝实质增 强峰值时间均比慢注法提前，肝动脉显影时间（14. 80±4. 96) s vs (19. 45 ±10. 16) s,肝动脉达峰时间（22. 80士 5. 87) s vs (27.45±11. 99) s，门静脉显影时间（26. 67±6. 92) s vs (39.36 ±11. 89) s,门静脉达峰时间（33. 87± 6.06) s vs (39. 36士 11. 89) s,肝实质达峰时间（35. 93±9. 71) s vs (60. 91±15. 67) s。除肝动脉时相外，其余各时相差异无统计学意义(尸<0. 05)。 但肝硬化患者的上述时相均与患者的Child-Paugh分级无相关 性。

2007,   小结

当前对肝炎、肝硬化的超声造影研究已经取得初步进展， 肝硬化与正常人的肝脏通过时间大多数研究均显示有明显差 别，肝硬化的肝脏通过时间明显提前，具有鉴别诊断作用。但对 于不同程度的肝纤维化、肝硬化的起声造影鉴别诊断尚有困 难，多项研究的结果尚不一致。由于时间-强度曲线受多种因素 如造影剂的种类，造影剂的剂量及推注方式，不同成像方式及 取样部位等影响，因此，应用超声造影及相关软件定量评价肝 脏血流状态，认识不同部位病理肝脏超声造影强化特点，并为 其强化方式进行定量分析，是值得深人和系统研究的领域。

  成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

网址:http:// www.qctqct.cn 

手机 : 13072875151传真 :028-65830598

市场部电话 :028-65830598 028-67708638

在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生

邮箱:samwangcn@126.com

地址 : 成都市静康路536号