Fibroscan测定肝纤维化程度与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

目前仍是判断肝脏纤维化的“金标准”，但其存在有创、取样局 限及主观性等缺点^[2'近年来，国内外学者致力于无创性肝纤 维化评估系统的研究，肝脏弹性(硬度）测量是目前受到广泛关 注的一种无创诊断方法。FibroScan是利用超声技术发明的一 项无创定量测量肝组织硬度的新方法，利用肝纤维化程度与肝 脏硬度的相关性对肝纤维化程度进行评估。与肝穿刺相比，快 速、无创、客观、易重复、价格低及患者依从性高等都是 FibroScan的优势。目前，关于利用Fibroscan测定肝纤维化程度 的研究主要集中在慢性丙型肝炎、脂肪肝、酒精肝、脂肪肝〜等 疾病，对于乙肝病毒引起的纤维化或肝硬化的研究很少，笔者 评估FibroScan诊断慢乙肝肝纤维化的准确性。

1材料与方法 1.1临床资料

选择上海市公共卫生临床中心2010年1月~ 2012年6 月的慢性乙型肝炎患者289例，其中未做病理组198例，男性 135例，女性63例，年龄15〜85岁，平均年龄44.1岁。病理组 91例，男性57例，女性34例;年21〜63岁，平均年龄37.8岁。 依据2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的标准进 行诊断。排除标准:甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重叠感染者;合并 巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB 病毒(Epstein-Barr Vi­rus,EBV)、人类免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Virus’ HIV)感染者;合并自身免疫性肝炎、脂肪肝及酒精性肝炎者。 病理组同意接受肝脏病理检查，签署知情同意书。另选择无肝 脏病史、体格检查正常、影像学检查正常，且肝炎生化系列阴性 的健康志愿者50例作为正常对照组,其中男30例，女20例， 年龄20〜67岁，平均年龄43.0岁。

1.2方法

1.2.1趄声检查采用philips HDI 5000超声仪进行检测，患者

取平卧位,对全部患者行B型超声检查，观察肝脏实质质地均 •匀度，表面平整度，柔軔程度，血管粗细及走行;观察脾脏情况。 1.2.2超声判断指标肝纤维化判断:阴性:质地尚均匀,表面光 整，柔靭度好,血管走行自然，脾脏厚度< 40 mm。早期纤维化: 质地增粗不均匀，表面欠光整，柔韧度欠佳，血管较细,脾脏厚 度<40 mm。严重肝纤维化:质地网格状，表面不光整，柔韧度

较差，血管变细，脾脏厚度>40且<45 mm。肝硬化:质地呈结 节状,表面凹凸不平，柔韧度差，血管变细扭曲，脾脏厚度:> 45 mm〇

1.2.3瞬时弹性成像检查采用瞬时弹性扫描仪FibroScanEcho- sens Paris France对肝脏进行成像。患者取仰卧位，右手抱头，最 大限度展现肋间隙，检查区域选择右侧腋前线至腋中线第7、 8、9肋间，避开大血管，探头紧贴皮肤并与皮肤垂直，连续检查 10次。成像均由操作熟练且取得上岗证的技术人员完成。

1.2.4瞬时弹性成像检测指标检测肝脏硬度LSM值，取中位 数作为最终测定结果，并以弹性值kPa表示，检测要求成功率 60 %,偏差值低于测量值中位数的1/3。

1.2.5病理学诊断肝组织病理标本进行纤维化评分，评分标准 参考2000年版《病毒性肝炎防治方案》'S0无肝纤维化;S1汇 管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化;S2汇管区周围纤 维化，纤维间隔形成，小叶结构保留;S3纤维间隔伴小叶结构 紊乱，无肝硬化;S4早期肝硬化。

1.3统计学方法

计量资料用均数±标准差表示。采用SPSS13.0和 MedCalcl 1.4软件做统计分析，组间差异采用t检验和方差分 析，诊断实验的评价使用受试者工作特征ROC曲线分析，一致 性检验采用Kappa检验,P< 0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 LSM值在各组间的差异

LSM值在正常对照组和未做病理慢乙肝患者组中差别显 著(P=0.000)，见表1。LSM值在未做病理慢乙肝组B超肝纤维 化各级中差别显著(P=〇.〇〇〇),肝硬化组与严重肝纤维化组、早 期肝纤维化组、阴性组差别显著,严重肝纤维化组与早期肝纤 维化组、阴性组差别显著(P均< 0.05),但早期肝纤维化组与阴 性组差别不显著(P= 0.325),见表2。

2.2受试者工作特征曲线的判定

病理慢乙肝组以病理为金标准根据ROC曲线推断 FibroScan诊断各期肝纤维化如图1-4所示，具体性能指标见表 3,各期病理图片见图5。

2.3 —致性检验

表1正常对照组和慢乙肝患者组LSM值(i± s)

Table 1 LSM of normal control andchronic hepatitis B patients(x ± s)

Control group   Chronic hepatitis B group T value     P value

5.09 ± 1.47        9.69 ± 8.37        7.291        0.000

表2 B超肝纤维化分级患者LSM值(元士 s)

Table 2 LSM of liver fibrosis patients classified by B-ultrasound(x 土 s)

Negative group Earlier fibrosis group Severe fibrosis gronp Cirrhosis group        F value     P value

6.36 ±4.41         6.9 9 ± 3.76       13.44 ±8.76      18.16± 12.32    29.039      〇.〇〇〇

根据以上所得诊断界值对未做病理慢乙肝组进行 FibroScan肝纤维化分期，，B超诊断肝纤维化亦进行分级，两 者进行一致性检验(Kappa值=0.366，P < 0.05)，见表4。

3讨论

肝纤维化是肝脏炎症长期活动后的常见结局，肝纤维化期 病情尚可逆转^R '肝硬化形成后仅能延缓疾病进程，所以及早 发现肝纤维化并采取相应的治疗措施非常重要。肝纤维化是一 个损伤修复的动态发展过程，因而需要反复检测观察纤维化进

图5慢乙肝肝纤维化病理图片，第一行从左至右为HEx 100染色s〇-4期，第二行从左至右为 对应的网染x 100s0~4期

Fig.5 Pathology images of liver fibrosis of chronic hetatitis B patients, the first row from left to right is sO-4 dyed by HE^X 100, the second row from left to

right is sO-4 reticulocyte dyeing^x 100

展。病理是诊断肝纤维化的金标准，但存在有创、取材局限、不 宜反复检查、主观性强等缺点，为寻找非创伤性定量诊断肝纤 维化的方法，学者们已做了大量探索"^M3]，包括肝纤维化四项等 血清学检查方法及谷草转氨酶/血小板比值（Aspartate aminotransferase To Platelet Ratio Index，APRI)等复合指标，但 与肝穿刺活检相比效果不甚理想。FibmScaii是建立在超声诊 断基础上的一种新塑的、快速便捷、非侵袭性肝纤维化检测新 技术，它通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度^[14’^15]，我 们对FibroScan诊断肝纤维化的准确性进行了评估。

通过对未做病理组慢乙肝患者与正常对照及未做病理组 慢乙肝患者B超肝纤维化各级中LSM值差别的研究，结果显 示慢乙肝患者组与正常对照组、肝硬化组与严重肝纤维化组、 早期肝纤维化组、阴性组差别显著，严重肝纤维化组与早期肝 纤维化组、阴性组差别显著(P < 〇.〇5 h B超通过检测肝脏的质 地，表面光整度，柔韧度，肝内血管是否狭窄，血管走行是否自 然和脾肿大程度来综合判断肝纤维化程度。B超是临床上现行 评价肝纤维化的常用方法,B超诊断肝纤维化各级中LSM值 的差异说明FibroScan诊断肝纤维化有一定的准确性。

			表3	FibroScan检查诊断试验评价结果
			Table 3 Diagonstic value of FibroScan for liver fibrosis
Fibrosis staged by pathology		AUC		Diagonosis critical value( kPa)	Sensitivity		Specificity
SI-		SI-		6.5	69.62%		66.67%
S2-		S2-		7.4	68.33%		87.10%
S3-		S3-		10.1	66.67%		85.71%
S4		S4		17.0	72.22%		91.78%
			表4肝纤维化FibroScan分期与B超分级
		Table 4 Liver fibrosis staged by FibroScan and B-ultraosound
FibroScan
B ultrasound	F0		FI	F2 F3		F4	Total
Negative group	44		7	6 4		1	62
Earlier fibrosis group	20		32	8 14		1	75
Severe fibrosis grounp	3		3	9 3		5	23
Cirrhosis group	1		0	6 18		13	38
Total	68		42	29 39		20	198
Kappa value							0.366
P value							<0.05

我们对病理组慢乙肝患者统计结果显示FI、F2、F3、F4期 肝纤维化的ROC曲线下面积(AUROC)分别为0.726、0.847、 0.806、0.864，诊断界值分别为6.5、7.4、10.1、17.0 kPa,灵敏度分 别为 69.62 %、68.33 %、66.67 %、72.22 %,特异度分别为 66.67 %、87.10%、85.71 %、91.78%。病理k织检査是评价肝纤维化 程度的“金标准”,AUROC均大于0.7进一步肯定了 FibroScan 诊断肝纤维化的准确性。

我们根据AUROC推断所得FibroScan诊断肝纤维化各期 界值对未做病理组慢乙肝患者进行FibroScan肝纤维化分期， B超诊断肝纤维化亦进行分级，两者行Kappa检验得出肝纤维 化FibroScan分期和B超分级之间具有一致性（Kappa值=0. 366，P < O.OShFibroScan与B超诊断肝纤维化的一致性进一步 说明FibroScan诊断肝纤维化的价值，并肯定了诊断界值的准 确性。

在对未做病理组慢乙肝患者B超纤维化分级LSM值差别 的研究中，早期肝纤维化组与阴性组差别不显著(P = 0.325); 而且对病理组慢乙肝患者统计结果显示，F1期肝纤维化的 AUROC、特异度均较其他各期低，说明FibroScan对严重肝纤 维化或肝硬化的诊断具有较好的准确性,而对于早期肝纤维化 的诊断效果不理想，这与一些研究结果相符^M。

FibroScan诊断早期纤维化能力有限可能因为早期肝纤维 化的病理改变主要在于肝脏微循环及血流动力学发生了变化, 但细胞外基质的合成不大明显，所以肝脏硬度改变较小。但早 期肝纤维化的诊断在临床工作中具有比较重要的意义,该期进 行治疗病情尚可逆转，而在临床中经常会遇到症状较轻的患 者，他们大多不愿接受肝活检而无法判断肝纤维化程度，从而 不能及时有效的进行抗病毒治疗,使肝硬化发展为肝癌的风险 增高。学者们对早期肝纤维化的诊断做了大量的研究,CT灌注 成像及超声造影为功能性成像，能反应肝脏微循环及血流动力

学改变,在肝纤维化的早期诊断方面有一定的优势。无创性诊

断方法的联合应用能提高肝纤维化早期诊断的特异性及敏感

性，研究表明FibroScan对肝纤维化的诊断价值明显优于其他

指标，可使部分患者免除不必要的肝活检^[17，^18],联合FibroScan

及血清学、影像学检查能提高早期肝纤维化的诊断率^[19,²⁰¹，具有

良好的应用前景，有待进一步研究。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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