肝硬化的病理诊断与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝硬化(cirrhosis)通常开始于肝细胞坏死，长期 的肝实质受损，网状支架塌陷，致使纤维组织密集， 形成纤维间隔，肝细胞结节性再生，假小叶形成；小 叶结构的广泛破坏，引起血管分布关系的改变，这对 肝硬化的形态发生、病变进展以及临床表现均有十 分重要的影响。但就其本身而言，肝硬化并不是一种 疾病，而是许多种慢性疾病的演进阶段。

一、    肝硬化的定义及诊断标准m

肝硬化在病理上被定义为纤维间隔分隔全部肝 实质呈结节状。其诊断要点是:①必须全肝脏受累， 虽然有时肝脏灶性损伤可以引起组织学上与肝硬化 相似的改变，但并不会有肝硬化的临床表现;②纤维 间隔或以纤细的条带连接汇管区和小叶中央终末肝 静脉，包括汇管区-汇管区，汇管区-中央静脉和（或） 中央静脉-中央静脉;或以宽阔的纤维条带破坏多个 邻近的肝小叶;③纤维组织环绕肝实质、肝细胞再生 形成结节，>3_mm者为大结节性肝硬化,<3mm者为 小结节性肝硬化。

二、    肝硬化的病理发展阶段

临床上，根据临床表现和实验室检查结果，将肝 硬化分为代偿期和失代偿期，亦分别称为早期肝硬 化和中晚期肝硬化；病理上，根据病变的组织学发 展，亦有早期和中晚期之分，但与临床有不同的意 义。

1.1  早期肝硬化（early cirrhosis，developing cir- rhosis):大多数病因所致的早期肝硬化，均可见肝实 质广泛破坏，弥漫纤维增生，明显桥接纤维化(P-P 和/或P-C),被分隔的肝细胞团呈不同程度的再生 及假小叶形成，纤维间隔宽大疏松，改建尚不充分。 此时，被认为是肝硬化的初期或仅为进展期的早期 阶段，也有人称之为不完全性肝硬化（图1);但早期 原发性胆汁性肝硬化例外，它处于病理分期的1、2 期，还未有纤维组织的增生。

1.2  肝硬化:此时肝实质已为纤维间隔完全分隔， 纤维间隔包绕于假小叶周围，间隔内胶原及弹力纤 维经改建，多环绕假小叶成平行排列（图2),此阶段 血管改建已经完成。

肝实质被破坏，网状纤维塌陷，纤维组织增生分隔肝实质，假小叶形 成，间隔较宽且疏松

图1 早期肝硬化

肝实质被纤细的纤维间隔分隔成大小不等的结节，结节及间隔内 未见明显炎症

图2 慢性乙型肝炎后静止性肝硬化

肝硬化常被认为是多种慢性肝病进展的晚期阶 段，但近年来有研究认为，去除致病因素，肝硬化可 以消退，或至少组织学上有好转^[2-\肝硬化患者经有

效治疗后，肝组织在形态上将呈现不完全分隔肝硬 化或明显的纤维化的消失，这一过程需要的时间由 肝硬化的病因及其严重程度决定，有时需要几年1 其机制可能是组织金属蛋白酶的激活，使纤维性细 胞外基质被吸收，以及激活的星形细胞和汇管区纤 维母细胞凋亡并消退叱事实上，肝硬化是否可逆转 是一个有争议的问题，治疗后纤维化逐渐减轻，这并 不能说明肝细胞板结构和血管之间的关系也随之恢 复正常因此，病理医生应谨慎做出肝硬化消退的 诊断，尤其是肝脏穿刺活检标本。

三、    肝硬化的组织学活动度

活动度通常用以描述肝硬化的进展速度。根据 间质结缔组织及结节的改建程度与炎症活动程度， 肝硬化可被分为活动性与静止性。静止性肝硬化一 般再生改建好，间隔窄，纤维间隔与小叶间的界面清 晰可辨，炎症轻微，且局限在纤维间隔内，几乎没有 灶性坏死或小叶内炎症（图2)。活动性肝硬化一般 炎症程度较重，间隔较宽，其中明显淋巴细胞浸润， 甚至淋巴滤泡形成，结节内可见炎症坏死灶或再分 隔，界面炎症明显致使界面不整（图3)。

四、    肝硬化的分级系统

慢性肝炎肝纤维化的半定量评分系统已建立， 根据纤维化的不同程度对慢性肝炎进行了评价M。 而Laennec肝穿组织纤维化分级评分系统M则适用 于所有肝病(表1)。

五、    几种常见病因肝硬化的病理改变

病因诊断是肝脏病理诊断的重要环节，当病变 发展为肝硬化时，往往原始疾病的病变特征已不明 显，需要组织学检查以帮助明确诊断。事实上，不同

表1 Laemiec肝穿组织纤维化分级评分系统

分级	评分		标准
		间隔（厚度和数量）	说明
无明确纤维化	0
极少纤维化	1	+/-	无间隔或极少细小隔；可有汇管区扩大或轻度 窦周纤维化
轻度纤维化	2	+	偶见细隔；可有汇管区扩大或轻度窦周纤维化
中度纤维化	3	++	中等度细隔；不完全纤维化
轻度肝硬化肯定或可能	4A	+++	明显间隔，伴外形或可见的结节；大部分间隔细 (允许有一个宽间隔）
中度肝硬化	4B	++++	至少两个宽间隔，但无很宽的间隔且小于穿刺组织 长度的一半由小结节组成
重度肝硬化	4C	++++•+	至少一个很宽的间隔或超过半个穿刺组织长度由 小结节组成（小结节性肝硬化）

纤维间隔黃窄不一，0隔内明〜显淋巴细胞可见界面炎症， 结节内可见灶性坏死

图3 慢性乙型肝炎后活动性肝硬化

病因所致的肝硬化的组织学特征也略有不同。

1.3  慢性病毒性肝炎肝硬化：最常见的是慢性乙 型和丙型肝炎，这两种疾病通过血清学检测常可明 确诊断。组织学上，慢性乙型肝炎肝硬化结节多为大 结节，也可呈大小结节混合型,纤维间隔或宽阔或纤 细，其中见单个核细胞浸润，有时可见几个汇管区挤 在一起;结节内中央静脉缺如或含2个以上,肝细胞 板的厚度为2~3层肝细胞，结节内亦可见散在或聚 集成片的“毛玻璃样”肝细胞，免疫组化染色可显示 乙肝表面和核心抗原阳性。

慢性丙型肝炎肝硬化多为小结节性肝硬化，汇 管区内见淋巴细胞聚集，有时可见淋巴滤泡形成，结 节内灶性或片状肝细胞脂肪变性（图4),但这些改 变并非特异。

1.4  酒精性肝硬化：酗酒是西方国家最常见的肝 硬化的原因t'是酒精性肝炎和（或）酒精性肝纤维 化发展的晚期阶段。酒精性肝硬化多为小结节性肝 硬化，再生结节大小较为一致，纤维间隔完全包绕再

汇管区灶性淋巴细胞聚集 图4 丙型肝炎后肝硬化

小结节，间隔宽窄不一，结节内肝细胞重度脂肪变性 图5 酒精性肝硬化

生结节，间隔宽窄不一（图5)，间隔周边与结节交界 处常见细胆管反应，免疫组化染色CK7或CK19均 阳性，说明肝细胞的增生来自细胆管化生；结节内不 易见中央静脉。若持续饮酒，在活检中仍可见脂肪性 肝炎的特征:肝细胞大泡性脂变及气球样变性、胞浆 内Mallorry小体、肝细胞灶性坏死及中性粒细胞浸 润；纤维组织内见包括中性粒细胞、淋巴细胞、浆细 胞在内的混合性炎细胞浸润，说明炎症仍持续。戒酒 后，炎症将趋于静止，上述特征变得不明显，小结节 性肝硬化亦可变为大结节性肝硬化，最大结节甚至 可达数厘米。

1.5  非酒精性脂肪性肝硬化：肝活检诊断的单纯 性脂肪肝通常不会进展为肝硬化除非存在活检 中不易观察到的极轻微的脂肪性肝炎，或是患者代 谢紊乱，随时间加重而导致了脂肪性肝炎。患者常伴 有肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病。有的非酒精性脂 肪性肝硬化，仍或多或少的保留了非酒精性脂肪性 肝炎的特征（图6);有的特征不明显，仅可凭散在的 含大泡性脂滴的肝细胞进行诊断；当肝硬化发展到 晚期，脂变或脂肪性肝炎的特点仅存灶状或完全消 '失。对于临床和病理均无明确病因的肝硬化,则提出

结节大小不一，结节内可见肝细胞大泡性脂变，胞浆内见Mallory 小体，周围时见炎症（右上角小图）

图6 非酒精性脂肪性肝硬化

了“隐源性肝硬化”的诊断，但是有学者认为隐源性 肝硬化多来源于非酒精性脂肪性肝炎^[1' Hui等^提 出了非酒精性脂肪性肝硬化的组织学标准及分类：

2007,   肯定的（definite):脂肪变伴有混合性小叶内炎症；

2008,   很可能的(probable):脂肪变仅伴有慢性炎症；③ 可能的(possible):存有脂肪变及混合性炎症_■者之 —④隐源性的(cryptogenic):无脂肪变和炎症。

1.6  胆汁性肝硬化：胆汁性肝硬化是慢性胆道疾 病发展的晚期阶段，常见病因包括慢性肝外胆管阻 塞、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等。

各种原因所致的慢性胆管的病变，随着汇管区 周围带纤维化进展，汇管区扩大，邻近汇管区相连形 成P-P纤维间隔，最终形成以小结节为主的胆汁性 肝硬化。组织学改变包括，结节周围不规则，肝细胞 与纤维组织交错，呈“拼图样”表现(jigsaw pattern); 纤维间隔疏松水肿，与结节交界处可见淡染带(ha­lo); 结节周 围肝细胞明显肿胀，可见胆盐淤积，胞浆 内可见Mallory小体或铜颗粒沉积;汇管区可有灶性 淋巴细胞浸润；汇管区小动脉缺伴行胆管，间隔周围 细胆管反应性增生；有时还可见实质内“泡沫样”肝 细胞、胆汁阻塞、“菊形团样”肝细胞（图7)。

A.纤维间隔分隔肝实质呈结节  B.结节周围肝细胞胆盐淤积，

状，间隔较宽阔，结节周围不规     可见Mallory小体

则，汇管区小动脉缺伴行胆管，

间隔周围细胆管反应

图7 原发性胆汁性肝硬化4期

A.肝硬化，纤维间隔内可见单个核B.结节内可见黑褐色铜颗粒沉积 细胞浸润，结节周围肝细胞肿胀，

可见Mallory小体

图 8 Wilson 病

该患者一年前服中药汤剂治疗淋巴结炎，肝脏多小叶坏死， 网状纤维塌陷，纤维组织增生

图9 坏死后早期肝硬化

1.7  肝ii状核变性（Wilson病）：Wilson病是一■种 常染色体隐性遗传性铜贮积病，由于铜的排泄障碍, 使得过量的铜离子在肝脏、脑核、虹膜等处沉积。 Wilson病可表现为急性肝炎、慢性肝炎、暴发性肝 炎、肝硬化。Wilson病的肝硬化通常是大结节性肝硬 化，但也可以是大小结节混合或小结节性肝硬化。宽 窄不一的纤维间隔将肝实质分为大小不等的结节， 伴有轻度的细胆管增生和程度不等的炎症；结节周 围肝细胞常见Mallory小体，结节内亦可见数量不等 的凋亡小体;铜颗粒分布不均，一些结节内可见铜颗 粒沉积，另一些结节可能没有铜沉积，可用红氨酸染 色证实；与胆汁性肝硬化不同的是，铜颗粒分布于整 个结节，而不是结节周围的肝细胞内（图8)。

1.8  药物性肝硬化:药物很少引起肝硬化，因为大 多数药物引起的都是临床上表现为“急性”的疾病， 在其没有发展为肝硬化之前就被终止。但是,也有一 些药物，如甲氨蝶呤、双醋酚丁及胺碘达隆可引起无 症状的轻度损伤，而这一损伤可导致肝硬化。别嘌呤 醇、甲基多巴、异烟肼和呋喃妥因诱导的重度药物性 亚急性或慢性肝炎，肝细胞坏死后，网状支架塌陷，

纤维组织增生，细胆管反应性增生，肝细胞再生，形 成坏死后性肝硬化（图9)。

六、鉴别诊断

肝穿活检组织，由于穿刺组织有限，组织学上易 与以下病变混淆。

2009,   结节性再生性增生（nodular regenerative hy­perplasia, NRH : 再生的肝细胞呈结节状 ，大小形状 不一，结节直径0.1-lcm,肝板由两层肝细胞构成， 结节周围因缺血致肝细胞萎缩，而无纤维间隔环 绕。

2010,   局灶性结节状增生（focal nodular hyperplasi- a,FNH):病变内见大的中心性瘢痕，呈放射状发出 纤维间隔分隔肝实质，纤维间隔内缺乏真正的小胆 管，但可见反应性的细胆管，周围的肝细胞内可见胆 盐淤积和铜沉积，不易与胆汁性肝硬化鉴别。但 FNH瘢痕及间隔内可见大的异常动脉，其管壁明显 增厚,可帮助鉴别肝硬化。

2011,   高分化原发性肝细胞癌（well-differentiated primary hepatocellular carcinoma):由于肝窦毛细血 管化，肝硬化结节与肝细胞癌同样可表达CD34,但 肝细胞癌时肝细胞板结构异常，细胞有异型性，网状 支架消失，且癌细胞可特异性表达磷脂酰肌醇蛋白 聚糖-3 (Glypican-3，GPC3)。

     成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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