瞬时弹性成像在肝纤维化无创性诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
瞬时弹性成像在肝纤维化无创性诊断中的应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
摘要：肝组织活检是目前肝纤维化疾病诊断的金指标，但具有局限性。近年来，无创性诊断方法的确立 已成为国内外学者关注的热点。目前临床常用多种血清纤维化指标进行肝纤维化的评价，但其敏感性和特 异性尚无法令人满意。国外研制出瞬时弹性测定的方法用于肝纤维化评估，此文对FibroScan在肝纤维化 无创性诊断的研究进展进行综述。
关键词：瞬时弹性测定；肝纤维化；无创性诊断
肝纤维化是各种慢性肝病损伤修复过程的共 同结果，最终可能发展成肝硬化。目前多数学者认 为，如果能够得到及时治疗，肝纤维化甚至早期肝 硬化可以得到逆转。因此，对慢性肝病肝纤维化程 度的评估是判断病情、决定治疗及随访疗效的关键 环节。尽管目前肝活检病理组织学检查依然是诊 断肝纤维化和肝硬化的“金标准”[1]，但肝穿仍有一 定的有创性和潜在风险，且难以重复进行，使某些 患者不愿接受。另外取样误差及观察变异 (约10%〜20%)也影响病理诊断的准确性[2]。因 此，运用无创性诊断方法评价肝纤维化十分必要和 迫切。
1 FibroScan
当肝组织出现纤维化等病理改变时，组织的界 面声阻抗差或者声散射系数变化并不明显，所以大 量诊断肝纤维化的超声研究并未取得实质结果[3]。 然而，此时肝脏的弹性已发生变化，因为组织的弹性 模量依赖于其分子组成以及相应的微观组织结构，若 能观察到这种变化，就能得到肝纤维化的信息。
2003年Sandrin等研制的应用超声波技术测定 肝组织弹性的方法，称为瞬时弹性测定，由法国 Echosens公司制成测定肝组织弹性的专用仪器商 品 FibroScan(FS)。
FS利用测定肝脏的僵硬程度来判断肝脏纤维 化、肝硬化的分级，其通过使用50Hz的低频脉冲振 动波，分析多个部位2〜5 cm大小的肝脏，之后将结 果转换成千帕（kPa)压力值。肝组织质地越硬，超 声切割波在肝内运行的速度越快，得出的弹性千帕 值越高。除了弹性测定的千帕数值外，以诊断敏感 性为纵坐标，（1-特异性）为横坐标，得出的ROC曲 线下面积（AUROC)也反映肝组织的弹性。AU- ROC面积越大，肝组织质地越硬。
Sandrin等[4]使用FS对106例丙肝患者进行研 究，结果显示其弹性模量结果与肝纤维化分级(Meta- vir)的相关性好(偏相关指数= 0.71，P<0.0001)^ 且这种结果可重复性高（标准变异系数= 3%)，不依 赖于操作人员以及选择的声窗，被认为是一种无创、 无痛、快速、客观定量检测肝纤维化的方法。
此后，有大量实验对该种方法进行了验证。 Talwalkar等[5]应用手工目录搜索和电子搜索的方 式，收集应用瞬时弹性成像和肝活检的方法检测肝 纤维化的临床对照研究，进行系统性回顾和荟萃分 析，综合各研究中瞬时弹性成像的敏感性、特异性 和似然比进行评价。结果共纳人9项研究，YI期肝 纤维化（肝硬化）的混合敏感性、特异性、阳性似然 比和阴性似然比分别为87% ( 95%可信区间 为84%〜90%)、91% ( 95%可信区间为
89%〜92%)、11. 7(95%可信区间为7. 9〜17_ 1)和
1. 14(95%可信区间为0. 10〜0. 20)。证明瞬时弹 性测定是检测肝硬化的有效方法。
Ziol等[6]通过瞬时弹性测定为327例丙型肝炎
患者进行肝纤维化评估。将F0和FI合并为无明 显纤维化组；F2、F3、F4合并为有纤维化组比较。 肝组织弹性以8. 8 kPa为界限值诊断F>2期的敏 感性为0. 56,特异性为0.91;以9.6 kPa为界限值 诊断F>3的敏感性是0. 86,特异性是0. 85; 以14.6 kPa为界限值诊断F二4的敏感性是0.86, 特异性是〇. 96。表明以14. 6 kPa和9. 6 kPa为分界 值是诊断肝硬化和重度纤维化的可靠的非创伤性 指标。
目前，FS的研究主要集中在慢性丙型肝炎、酒 精性肝病等疾病，但对于乙肝病毒引起的纤维化的 研究较少，尚需要进一步的临床研究证实。
2. FS与其他检测方法的比较 2.1与血清纤维化指标比较
血清纤维化指标是目前临床上最常用的无创 诊断方法。大量研究表明，与细胞外基质合成、降 解直接相关的血清标记物与纤维化程度有关，如透 明质酸（HA)、ni型前胶原氨基末端肽（PIDPKIV型 胶原（W-C)、层黏蛋白（LN)、基质金属蛋白酶 (MMP)等。但其单项诊断效率均不是很高[7_9]，近 年来，国外学者综合多项有价值的指标构建起数学 诊断模型，提高了无创诊断肝纤维化的效率。
2001年法国MULTIVIRC研究组建立了 Fi- broTest(FT)模型包括 a2-巨球蛋白 U2-MG)、 总胆红素（TBIL)、7-谷氨酰转肽酶（GGT)、载脂蛋 白A1(AP()A1)和肝珠蛋白，它对于显著肝纤维化 (Metavir病理分期：F2-F4)的诊断价值明显优于传 统血清指标。但对于轻微纤维化（F0-F1)的阴性预 测值较低，且a2-MG、肝珠蛋白两项指标在临床中 不常用，限制了其使用。
2003年，Wai等[11:创立了无创诊断指数—— APRI[AST(/ULN)/PLT(l〇VU x 1〇〇]。其诊断价 值较高，且简单易行，有利于临床验证。但其只能可 靠地分辨出晚期肝纤维化，对于大部分早期和中期肝 纤维化患者，上述方法无法准确了解其纤维化程度。
这些标志虽然与纤维化有关，但并不专一性地 与肝的纤维化相关。其他组织（如肾）也存在纤维 化。此外，这些指标反映的是动态过程，而不是定 量反映当下患者纤维化的程度。而且许多治疗药 物都会影响血液学参数的变化，因此不能用于正在 治疗中患者的随访。
相比之下，FS测量的是一个客观的物理学参 数，该参数与肝脏直接相关。不受肝以外状态的干 扰，能用于所有慢性肝病患者，包括正在治疗中的 患者。此外，由于不需要血液样本，其还特别适用 于吸毒者。而且FS可以立刻获得结果，但是血液 学标记需要数天时间。
Colletta等[12]对40例转氨酶正常或接近正常
的HCV-RNA阳性患者进行研究，想了解肝活检跟 踪检测是否可以由无创的方法取代。他们对患者使 用FS和FT进行检测。FS的等级间一致性非常出 色(加权 Kappa = 1.0)，FT 较差（加权 Kappa = 1. 0)。 总之，对于转氨酶正常或接近正常的丙肝病毒携带 者来说，在纤维化无创诊断方面，FS优于FT。
目前许多学者倾向于将多种无创检测方法联 合评估，取得了较好的结果。Castera等[13]对183 例慢性丙型肝炎患者进行前瞻性研究，并与两种重 要的无创血清诊断模型（FT和APRI)进行比较，结 果验证了 FS的诊断价值，且发现FS联合FT可提 高对F> 3及肝硬化的评估准确性（表1)，可以使 84%〜95%的患者避免肝穿，因此对其深人研究会 有很大的前景。
表1 FS、FT、APRI及其联合应用的AUC
方法 F >2 F >3 F
|
FS |
0. |
83 |
0. |
90 |
0. |
95 |
|
FT |
0. |
85 |
0. |
90 |
0. |
87 |
|
APRI |
0. |
78 |
0. |
84 |
0. |
83 |
|
FS + APRI |
0. |
84 |
0. |
91 |
0. |
95 |
|
FS + FT |
0. |
88 |
0. |
95 |
0. |
95 |
|
FS + FT + APRI |
0. |
88 |
0. |
95 |
0. |
95 |
2.2与分子生物学技术比较
核酸、蛋白质、糖是涉及生命活动本质的三类 重要生物分子，随着分子生物学的不断发展，国内 外学者逐渐将研究焦点转向基因组学、蛋白质组学 和糖组学。
Petricoin#[14]应用蛋白质芯片与SELDI-MS技 术，发现有一个蛋白质组模式，这些蛋白质或多肽属 于低丰度蛋白质，虽然表达丰度较低的血清蛋白含量 不足总蛋白质组的1 %，但其在区分不同疾病状态与 不同治疗应答反应方面起关键作用，这些表达丰度较 低的蛋白质可为诊断提供极具价值的信息。
Guo等用SELDI蛋白芯片技术对肝病进行研 究，利用蛋白芯片技术这一平台分析比较各个阶段 肝纤维化患者的蛋白质全貌，找出它们各自的单个 或一组特异的表达蛋白，并进一步分析他们的功能 以及发现与其相关的基因，通过分析和监测相应蛋 白质的变化从而及时掌握病程的特点和趋势，最终 通过系统的研究发现药物的新靶点，直接依据蛋白 质的特点设计新药物。
Callewaert等[15]首次提出了应用糖组学技术 可以显著提高肝硬化非创伤性诊断敏感性和特异 性的观点。通过测定血清中蛋白质的N-糖链，找出 可用于诊断的生物标志物，并与FT的检测结果进 行比较。实验结果显示，临床糖组学对于代偿期肝
硬化的诊断敏感性与特异性分别为79%和86%，对 于失代偿期肝硬化均可达到100%。该研究为糖组 学的临床应用带来了希望。
就目前的研究水平而言，分子生物学技术仍是 一个薄弱环节，其基础研究及临床应用尚处于起步 阶段，但相信在不远的将来会取得实质性的进展。
3. FS的应用前景
瞬时弹性成像具有无创、无痛、快捷，方便床边和 门诊的检查等优点，并且得到的结果不依赖于操作人 员，有较好的重复性，不仅可用于肝纤维化的非创伤 性诊断，也可用于监测肝脏疾病的发展，还可用于评 价抗纤维化疗法的效果D6W:。目前FS已被引入我 国，估计在不久的将来这一新技术将投人临床应用。
但FS也存在缺点，Foucher等[18]对2 114例肝 纤维化患者进行肝脏的瞬时弹性测定，有4 %患者 经10次测定未能得出具体数值。经单变数分析，测 定失败与体质指数（BMI)> 28、糖尿病、年龄> 50 岁、脂肪肝等因素有关；但经多变数分析后，只有 BM1 > 28是唯一妨碍弹性测定的因素。因为脂肪 组织对低频剪切波和超声波产生强烈的衰减作用， 有学者建议通过改进超声的探头来提高检测率。 腹水也同样会影响瞬时弹性测定的结果，因为低频 剪切波不能通过液体传播[21']。
目前对于瞬时弹性测定的结果尚没有形成固 定的界限值，有待进一步的临床试验来积累更多的 资料，虽然现在还不能完全取代肝组织活检，但瞬 时弹性测定必将有很好的应用前景。近来有些学者 建议，联合血清生化指标共同诊断，将有助于提高其 诊断价值，以减少慢性肝病患者肝活检的需要。
另外，验证纤维生成的进展是预防疾病进展恶 化的关键所在，这是今后研究无创诊断方法时所应 关注的。一个能反映纤维化发生的检验比仅仅体 现纤维化沉积的检验更有意义，因为关键不在于有 多少纤维化已经出现，而在于纤维化是否仍在形成 发展中。建立能监测纤维化发生发展的检验系统， 将有助于及时发现处于肝功能代偿状态但有进展 性肝纤维化的患者，也能应用于随访治疗中。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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