瞬时弹性成像在肝纤维化无创 诊断中的临床应用与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

 [摘要]目前肝活检仍被认为是诊断肝纤维化的“金标准”，但其存在有创性、取样误差、患者不易接受等局 限性。近年来国内外许多学者开始关注无创诊断方法在肝纤维化中的应用。现针对目前研究较多的瞬时弹 性成像在诊断肝纤维化方面的研究进展进行综述，以明确其诊断技术的原理、应用范围、准确性及局限性等。 [关键词]瞬时弹性成像；超声；肝纤维化；肝硬化；综述

在慢性肝病的治疗中，肝纤维化的程度及进展情 况是一个重要因素。肝纤维化是一种针对肝组织损伤 的伤口愈合反应，是一个复杂的动态过程，涉及纤维增 生和纤维降解。慢性病毒性肝炎或脂肪性肝炎通过细 胞外基质的过度增生与异常沉积，诸如胶原和糖蛋白 等，从而形成肝纤维化。然而，损伤应答的同时也开始 启动细胞外基质的降解和重构,但持续的损伤最终导 致了肝纤维化和肝硬化的发生。因此，及时检测肝脏 质地的变化以及肝炎肝纤维化病变程度对慢性肝炎肝 纤维化的治疗至关重要。

到目前为止,肝活检仍然被认为是评价肝纤维化 和监测疾病进展的主要方法，但该方法仍存在很多局 限性，主要表现在有创性、昂贵、潜在并发症等^[1]。使 用肝活检要准确地评估肝纤维化程度也是很复杂的， 抽样误差和观察值变异等客观存在^[2]。这些局限性 迫使更多学者寻找一种无创的能准确评价肝纤维化的 方法以代替肝活检。

1 瞬时弹性成像(transient elastography，TE) 的工作原理

TE为2003年在法国由Sandrin研制的一种通过 肝脏硬度测定来评价肝纤维化的新型无创方法。由法

国Echosens公司制成的一•维TE的系统称为FibroScan (FS)。这项技术曾经有一段时间被用于食品工业中， 主要是评估奶酪的成熟度^[3]。简单来说，FS的探头上 有一个超声换能器固定于振动器上。超声换能器将振 动器发出的低幅低频（50 Hz)的振动传向组织引起弹 性剪切波。一种脉冲原反射超声采集设备跟踪剪切波 的传播并测量它的速度，波的速度与肝组织硬度相 关^[4]。组织质地越硬，剪切波的传播速度越快，测得 的硬度值越高。这种方法可以评估多种参数，包括振 动的速度、剪切波传播的速度等。TE之所以可以被用 于判断疾病的严重程度,主要因为肝脏的纤维化改变 了机械的性能^{[5 6}、TE是一个简单而又安全的技术， 每次检査只需5 ~ 10 min,可用于门诊患者。患者在检 查前禁食2 ~3 h，因为餐后血糖的上升可能会使肝脏 弹性数值升高^[7]。测量时，受试者取仰卧位,右手抱 头，最大限度展现肋间隙，将探头垂直置于肋间隙测定 肝右叶的硬度，结果用Kpa表示>^9]。FS测量深度在 皮下25 ~65 mm，测量肝组织的体积近似于宽1 cm、长 4 cm的圆柱体，其体积至少是肝活检样本的100 倍^[9]。在成功捕获1〇次回波后取其中位值作为该次 检查结果，并保证四分位间距（interquartile range， IQR)小于中位值的1/3,成功率（成功捕获回波次数/

总发射次数）彡70% ^w。

对于一项新的技术来说，考量它的成本效益是非 常重要的一个方面。对于评估肝纤维化来说，TE —直 被认为是一种经济有效的监控策略^[1°³。

2瞬时弹性成像在肝病中的应用

1.  慢性丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV)

第一个研究TE和肝活检相关联的确证实验是在 HCV患者中完成的。该研究被Sandrin等^[4]在2003 年首次发表。在这项研究中91例HCV患者接受肝活 检以及TE检査。实验观察，TE在肝硬化患者中有效 性达99%，在肝纤维化患者中有效性达88%。通过 TE数值的评估表明肝脏硬度测定和METAVIR肝纤 维化分级密切相关，特别是在HCV患者中。多中心研 究及荅萃分析显示，在HCV患者的TE中ROC曲线下 面积值在明显纤维化（F矣2)为0.84，F3-F4为0.89, F4为0.94^[11]。基于这些发现，TE可被应用于检测严 重肝纤维化和肝硬化（METAVIR评分为F3或者 F4)^[12]。使用TE联合血清学指标共同诊断，可提高 轻度或严重疾病诊断的准确性。

使用TE备受关注的两个领域包括丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransferase，ALT)正常的 HCV 患者和肝 移植后具有丙肝病毒高载量的患者^[13]。有趣的是， HCV感染的自然病程表现为肝病的潜在进展，在部分 病人中，即使转氨酶正常的情况下，仍可出现肝纤维化 和肝硬化。由于这样的特点,HCV患者需要进行肝活 检以评估肝脏目前的质地或者肝纤维化的进展。考虑 到肝活检存在的相关风险，选择一种无创检查将更理 想^[13]。因此，Collette等^[14]在2005年评估了 TE在预 测肝纤维化方面如何优于肝活检术，同时也比较了 FibroScan和FibroTest。他们发现在ALT正常的慢性 丙型肝炎的患者中,FibroScan鉴别显著的肝纤维化效 果优于 FibroTest。

对于符合条件的失代偿期肝病的患者来说，肝移 植是唯一最佳选择。随着外科技术及免疫抑制药物的 发展，肝移植提高了符合移植条件的终末期肝病患者 的预后。然而，与HCV相关的终末期肝病，发生移植后 再感染的情况很常见，同时能明显加快肝纤维化的进 展，这是临床最关心的问题^[13]。从历史上来看，移植后 肝纤维化进展情况的监测主要依靠肝活检，而肝活检存 在固有的风险和抽样误差。为了评估TE在肝移植患者 中的作用,Castera等^[13]分析比较了在HCV感染的肝移 植患者中TE和肝活检组织标本及血清肝纤维化指标的 关系。当其cut off值为10. 1 Kpa，对于F2-F4的阳性和 阴性预测率分别为81%、94%，敏感性94% ,特异性

89%。另外，AUR0C在TE(0. 94)评估肝纤维化中是明 显高于其他任何一种非侵人性检查的指数^[13]。

HCV感染的发生率和死亡率主要和肝纤维化、肝 硬化的发生发展相关。这是一个复杂的、多因素共同 作用的自然病程。目前，出现了大量的直接抗病毒治 疗的药物,表明了 HCV有被治愈的潜在希望，即使是 之前治疗失败的患者。然而，由于经济的原因，可能限 制了这种药物全球性的使用。因此，在靶向治疗过程 中,对肝纤维化程度及晚期肝病潜在的死亡率的评估 是至关重要的。TE已被证明在确定疾病的严重性、预 后和随后的治疗管理中是一个有价值的工具。门静脉 高压是HCV常见的并发症之一，它导致形成了胃底静 脉曲张、食管静脉曲张和门体静脉性脑病。这些都导 致了慢性肝病患者的发病率和死亡率升高。评估这些 并发症的金标准包括内窥镜检查及肝静脉压力梯度测

量值（hepatic venous pressure gradient,HVPG) 〇 然而，

这些检查都是侵人性的，同时存在相关的风险。TE作 为一种非侵入性的方法，用来评估门脉高压是可行的。 同时肝脏硬度测量（LSM)和HVPG及食管静脉曲张 的出现有很好相关性^[15]。通过Berzigotti等^[16]所做的 一项117例代偿期肝硬化患者的横断面研究中，发现 LSM对于鉴别临床显著的门脉高压的患者（HVPG > 10 mmHg;AUROC,0. 88 mmHg)，是最佳的非侵人性的 变量。当TE与脾脏的大小及血小板的数量相结合 后,AUR0C的值可进一步提高。文献证实肝脏的硬度 与HVPG数值卞降（HVPG值小于12 mmHg)之间存 在关联。因此，脾脏硬度测量已经被研究并且被证实 对HVPG值是一个更加精确的预测^[17]。在TE检测 中，LSM联合脾脏硬度测量已被证实可用于识别不同 程度的门脉高压以及食管静脉曲张^[18]。同时,TE对 LSM和门脉高压的评估已被证实可以预测HCV患者 的5年生存率^[19]。Singh等^[2°^]所做的一个荟萃分析 显示，肝脏硬度值的大小与肝硬化失代偿、肝细胞癌以 及慢性肝病患者的死亡风险相关。

2.2 慢性乙型肝炎（hepatitis B virus,HBV)

Marcellin等[²¹]在HBV患者研究中发现，其cut off 值为7. 0 Kpa时，阳性与阴性预测率分别为84%和 65%。意大利专家小组推荐,TE可用于活动性慢性乙 型肝炎（HBV-DNA > 2 000 IU • ml-¹)同时 ALT 7K平 正常的患者^[6’¹⁵’^22]。但是，&肪1«^8^6等^[23]提出1£ 用于诊断HBV感染引起的肝硬化的患者可靠性低于 HCV感染者。为了评估这个问题，Verveer等^[24]做了 相关的前瞻性研究。他们发现,在乙型肝炎和F矣2时 的诊断过程当中,TE并不是很准确的，可能炎症反应 使数值升高，然而，当HBV和HCV的F>3时，TE的

作用是一样的。这些发现支持这一理论:TE不同的 cut off值的确定取决于肝脏疾病的病因。而且，LSM 在炎症情况下必须谨慎对待。有趣的是,在一项TE 用于HBV和HCV的横断面的研究中，Cardoso等^[25] 发现TE的测量能准确预测在HBV和HCV患者中有 无显著纤维化和晚期纤维化或肝硬化。

2.  肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC) 慢性乙型肝炎引起的肝硬化最终可能导致HCC 的发生。HCC能引起更高的死亡率和发病率。Singh 等^[2〇]做了一项队列研究的荟萃分析，主要关于评估肝 脏硬度和HCC之间的关系。他们发现肝脏硬度的程 度和HCC的风险相关，同时，建议肝脏硬度可以被用 于风险分层。为了更加明确地评估TE在HCC中的作 用，Wong等^[26]做了一个前瞻性的队列研究，评估 LSM-HCC评分的准确性。这个评分从CU-HCC评分 中精炼而来，包栝TE、年龄、白蛋白和HBV DNA水 平。他们发现对于LSM-HCC评分而言，AUROCs范围 从0• 83到0. 89。与传统CU- HCC评分相比，这个范 围是更高的。因此,TE不仅在评估肝纤维而且在评估 HCC风险分层中也有明确的作用。

2.4自身免疫性肝病

101例原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis,PBC)和原发性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis,PSC)进行了研究证明， 相对于中度的肝纤维化来说TE对于识别肝硬化有更 高的敏感性和特异性（F4:敏感性0• 93,特异性0. 95; F2:敏感性0• 84，特异性0. 87)。为了进一步表明TE 在PBC中的作用，(：_〇1?%1^等^[28]在后来的研究中进 行了一项联合分析，其中包括一项前瞻性研究，即TE 为103例患者的METAVIR纤维化分期的诊断;和一 项回顾性研究，即定期重复检查以监测150例患者，随 访5年。他们发现，TE在诊断严重肝纤维化和肝硬化 中作用更好，并且显著优于血清生物学标志物（天冬 氨酸转氨酶、血小板比值、FIB-4、透明质酸等）。但判 断显著的肝纤维化的敏感性是低的。Corpechot等^[29] 在另一项分析中评估了 TE在PSC中的作用。结果表 明，肝脏硬度和纤维化阶段相关，对严重的肝纤维化和 肝硬化诊断的准确性分别为〇. 83和0. 88。在此项研 究中,对于显著肝纤维化的AUR0C是0. 84,肝硬化的 AUR0C是0. 95。再次,他们发现相对于其他血清学 标志物来说,TE对肝硬化和肝纤维化有更好的诊断价 值。尽管如此,以上的研究仍然只是基于部分人群，需 要进一步的研究以明确TE在PBC和PSC治疗与诊断 中的作用。

2.5 非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)

为了评估TE在NAFLD中的可靠性，Yoneda 等^[3°^]测量了已通过肝活检确诊的67例NAFLD患者 的肝脏硬度，并且肝纤维化的严重程度已根据Brunt 分级确定。该研究表明，TE具有与肝活检一样的准确 性,F2和F4 AUR0C分别为0.9、0.99。然而,更多最 新的研究表明，在NAFLD患者中LSM值的解释须谨 慎。Gaia等^[31]对219例近半年内做过肝脏活检术的 患者进行了一项前瞻性研究的结果表明，在NAFLD患 者中肝脏硬度和肝纤维化是相关的，但是比HCV患者 相关性低。TE对NAFLD患者的显著肝纤维化的评 估，其敏感性是〇. 76,特异性是0. 80，AUR0C是0• 80。 而对肝硬化的敏感性是〇. 78,特异性是0. 96, AUR0C 是0.94。而且，对于晚期的肝纤维化（F3)和严重脂肪 变性（為33% )的NAFLD患者来说，LSM的值比预期 的要低，却和轻度的肝纤维化（F1)及很少的脂肪变性 (<33%)的患者相似。在此项研究中，TE低估了 75%的晚期肝纤维化（F3)和严重脂肪变性（>33%) 的NAFLD患者的肝纤维化阶段。

2.6丙肝病毒与艾滋病毒（Human immunodeficiency virus, HTV)共感

之前的部分研究表明，TE用于HCV和HIV共感 染的患者中，以评估疾病进展及肝纤维化程度是可行 的。Vargara等^[32_^33]研究发现，在HIV和HCV共感染的 患者中，诊断肝硬化(cut off值为14.6 K_Pa)的特异性为 88% ,敏感性91%，显著肝纤维化F2(cut off ⁷.2 Kpa)的 敏感性为88%，特异性为66%。Lddinghen等[^34]做了 一个前瞻性的研究表明，肝脏硬度和肝纤维化阶段是 显著相关的，与其他血清学标志物相比，对于肝硬化的 诊断及LSM的AUR0C曲线是显著升高的。

3瞬时弹性成像的不足之处

瞬时弹性成像不能用于有腹水的患者，在采用M 探头检查的肥胖患者中，具有较高的失败率或不可靠 的结果。主要由于剪切波不能通过液体传播，同时，脂 肪也能使超声波和弹性波减弱^[6,⁹’^35]。新型的XL探 头用于肥胖患者的检测,可减低检查的失败率。与标 准的M型探头相比，纤维化的临界值是更加低的。进 一步的确证实验需要更大样本的慢性肝病患者^[36]。 有较窄肋间隙的患者（比如孩子、瘦弱的人）检测失败 率也较高。新型的小儿S探头考虑被应用到实际操作 中以提高检测结果的可靠性^[37]。有数据表明，在慢性 病毒性肝炎急性发作过程中或（和）ALT升高过程中， 肝脏硬度值结果可能有1. 3 ~ 3倍的增长^[38]，肝功能

恢复后肝脏硬度值结果回到基线水平^[39]。研究测量 正常人肝脏硬度的模型在普通人群中已完成建立。 &^_〇等^[40]研究发现，BMI大于30 kg . m_²的男人和 患者平均的肝脏硬度值较高。在校正了性别和BMI 之后，在有代谢综合征的受试者当中，肝脏硬度值仍较 高。其他一些影响肝脏硬度值的因素包括肝窦内淤 血^[41]、肝外胆汁淤积^[42]、年龄^[43]、脂肪肝（有争 议）^[22’44^]。另外，与许多基于超声检查的技术一样，_TE 有些依赖操作者本身。因此，在结果上存在一些变异 性。尽管如此，目前仍有一些新的有前景的超声技术 在研发中,其中一些技术将解决TE部分的局限性^[45]。

4结 论

采用无创技术诊断肝纤维化是未来的发展趋势， 但现阶段的无创诊断技术尚不能完全替代肝穿刺病理 检查，还有很多问题需要研究以确定FibroScan在肝纤 维化评估工作中可以扮演的角色。而联合应用多项无 创性检查手段系统评价肝纤维化程度将会是未来研究 的新方向之一。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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