瞬时弹性超声与多参数模型联合诊断 肝纤维化、肝硬化的临床研究与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】目的成都华西华科研究所研究通过分析瞬时弹性超声（FibroScan)值和APRI、FIB4、Fib_roI_ndex3个肝纤维化多参数 模型单独、联合诊断肝纤维化、肝硬化的诊断价值，为无创诊断肝纤维化提供一些临床依据。方法收集经 临床确诊的各种病因的肝纤维化患者55例、肝硬化患者51例，检测ALT、AST、G、PLT,根据公式计算APRI、 FIB"4、FibroIndex 3 个模型值，同时行 FibroScan 检査。分析 FibroScan 值、APRI、FIB~4、FibroIndex 3 个模型值 与肝纤维化程度的关系及其相关性，评价Fibn>Scan与3个模型单独、联合诊断肝纤维化、肝硬化的诊断价 值。结果在不同病因的慢性肝病患者中，由肝纤维化组到肝硬化组，所测的FibroScan、APm、nB4、Fibro* Index均呈上升趋势.，差异有统计学意义(P均<〇. 〇5)，相关分析显示，APRI、FIB*4、FibroInd_ex与FiferoScan值 均呈正相关(相关系数r分别为0. 278,0.471，0• 464,尸均<0. 05)。APRl、FIB*4、Fib_rInd_ex 3个模型诊断肝纤 维化、肝硬化的R0C曲线下面积（AUC)分别为0.⁷41、0.825、0.826,0.7矣八11(：矣0.9,诊断价值均为中等_〇 FibroScan 诊断的 AUC 为0. 867,高于 APRI、FIB4、FibroIndex 3 个模型中的任何 1 个。APRI、FIB4、FibroIndex 3个模型与FibreScan联合后，AUC值分别提高到0. 885、0. 895、0. 884,诊断准确度明显提高。如将FibroScan 与3个模型同时联合，可将AUC值提高到0.906,诊断准确度已达到高度。结论FibroScan分别与APRI、 FIB4、Fibn>Ind_ex多参数模型具有正相关关系。FibroScan、APRI、nB4、FibroI_nd_ex 4者联合诊断肝纤维化、肝 硬化,可提髙诊断准确度。

【关键词】肝硬化；诊断；弹性成像技术；多参数模型

瞬时弹性超声（FibroScan)通过测量肝硬度评估肝 纤维化，具有准确、高效、无创等优点，与肝活检的一致 性最高可达80%，可部分取代肝活检^m。血清学指标 一直是临床诊断肝纤维化的主要参考依据，但没有单 项血清学指标能敏感、准确地反映肝纤维化程度^[2]。 多参数模型采用临床常用的血清学指标，诊断肝纤维 化、肝硬化的准确性高于单个指标，简单易行，对于评 估患者的生存和预后优于Child-Pugh评分，在单中心 和多中心研究中都具有较高的价值^[3]。APRI(AST/ PLT比值）、FIB4、纤维化指数（FibroI_ndex)3个模型因 所含参数较少，操作简单，计算方便，且与肝活检有较 髙的符合率而备受关注。本研究通过收集临床确诊的 肝纤维化、肝硬化病例，检测血清学指标，计算APRI、 FIB-4、FibroIndex模型值，同时行FibroScan检査，旨在 分析 FibroScan、APRI、FIB"4、Fibrolndex 与肝纤维化程 度的关系及其相关性，评价其单独、联合诊断肝纤维 化、肝硬化的诊断价值，为肝纤维化的无创诊断提供一 些临床依据。

对象与方法

^—、对象

2011年3 ~9月山西医科大学第一医院感染病科 门诊、病房根据病史、临床症状体征、实验室检查、影像 学检査确诊的各种病因肝硬化患者51例，男33例，女 18例，平均年龄（52. 90 ±11. 63)岁。诊断标准参照 2004年版《肝硬化中西医结合诊治方案》：患者有相关 病史、临床症状、体征;超声示:肝脏表面凹凸不平、锯 齿状;CT示:肝外缘结节状隆起，肝裂扩大，尾叶/右叶 比例> 0. 05，脾大;内镜示:食管静脉曲张，实验室检査 可有肝功能及其他血清学异常。肝纤维化患者55例， 男31例，女24例，年龄18 ~ ⁷⁴岁，平均（⁴⁷. ⁵⁹ ± 14. 67)岁。诊断标准参照2006年版《肝纤维化中西医 结合诊疗指南》：肝纤维化患者病史均超过6个月，有 或无临床症状、体征;超声示:弥漫网格改变但无结节 形成，HA、IV-C0L等血清学指标符合肝纤维化。患者 疾病构成情况见表1。所有标本及资料均获得患者及 家属知情同意，并经山西医科大学伦理学委员会审査 并通过。

二、方法

收集患者病例资料、外周静脉血，检测丙氨酸氨基 转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、球蛋白（G)、

表1 106例患者的疾病构成情况

疾病	例	%
慢性乙型肝炎肝纤维化	31	29.23
慢性丙型肝炎肝纤维化	10	9. 43
药物性肝炎肝纤维化	6	5.67
酒精性肝炎肝纤维化	2	1.89
化学毒物肝炎肝纤维化	2	1.89
自身免疫性肝炎肝纤维化	4	3.77
乙型肝炎后肝硬化	37	34.91
丙型肝炎后肝硬化	5	4.73
酒精性肝硬化	4	3. 77
肝豆状核变性肝硬化	1	0.94
自身免疫性肝炎肝硬化	1	0.94
原发性胆汁性肝硬化	1	0.94
不明原因肝硬化	2	1.89
合计	106	100

血小板(PLT)等血清学指标。APRI模型包含AST、PLT 2 项指标，计算公式为 APRI = AST( U/L)/PLT( x 10⁹/ L) ;FIB4模型包含ALT、AST、PLT、年龄4项指标，计 算公式为 FIB4 =[年龄（岁）x AST ( U/L) ]/j [ PLT (x 10⁹/L) ] x [ ALT( U/L) ]^1/21 ; Fibrolndex 模型包含 AST、PLT、G 3项指标，计算公式为Fibrolndex = 1. 738 - 0. 064 [ PLT( x lOVmm³) ] + 0. 005 [ AST( U/ L) ] +0• 463 [ G( g/dl)]，同时行 nbroScan 检査。

三、统计学分析

计量资料采用均数±标准差（i ± 0表示,经方差 齐性检验和正态性检验，两组定量资料的比较采用t检 验;相关性采用Pearson相关分析;计算各个肝纤维化 多参数诊断模型的灵敏度、特异度、R0C曲线下面积 (area under the ROC curve，AUC ),并做出受试者工作 特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC curve)。采用SPSS 17.0统计软件包进行分析< 〇. 05为差异有统计学意义。

结 果

1. Fib_roScan、APRI、FIB4、FibroIndex 与肝纤维化 程度的关系:肝硬化组的Fibr_〇Scan、APRI、FIB4、Fib_r〇- Index均高于肝纤维化组，组间差异有统计学意义（P 均<〇.〇5)。见表2。

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中华临床医师杂志（电子版)2〇12 年 10 月第 6 卷第 20 期 Chiii jainicians( Electionic Edition) .October 15.2012. Vol. 6.No. 20

表 2 FibroScan、APRI、FIB4、Fib_roIndex 与 肝纤维化程度的分析与比较(i±s)

组别	APRI	FIB4	Fibrolndex	FibroScan (kPa)
肝纤维化组	1.07 ±2. 00	2.81 ±3.37	3.71 ±6.44	9. 72 ±5. 82
肝硬化组	2. 33 ±2.90	5. 86 ±4. 81	9. 62 ±5.78	29. 79 ±21. 12
t值	-2.488	-3. 593	-4.980	-6. Ill
P值	0. 015	0. 001	< 0.001	< 0.001
表 3 APRI、FIB~4、FibroIndex 与 FibroScan 值的相关性分析
指标		r值		p值
APRI		0.278		0.006
FIB4		0.471		< 0.001
Fibrolndex		0.464		< 0.001

2.      FibroScan 与 APRI、FIB'4、FibroIndex 的相关性 分析：APRI、FIB4、FibroIndex 3 个模型值与 FibroScan 值均呈正相关（相关系数/•分别为0.278,0.471, 0.464，户均<0.05)。见表3,图 1。

3.      FibroScan 与 APRI、FIB4、FibroIndex 3 个模型 单独、联合诊断肝纤维化、肝硬化的比较:APRI、FIB4、 Fib_rlndex3个多参数模型诊断肝纤维化、肝硬化的 AUC 分别为 0• 741、0• 825、0. 826，均 0. 7 矣 AUC 专0• 9，3 个模型的诊断价值均为中等。FibroScan诊断肝纤维 化、肝硬化的AUC为0.867,有较高的诊断价值，高于 APRI、FIB4、Fibrolndex 3个模型中的任何1个₀ APRI、FIB4、FibroIndex 3 个模型与 FibroScan 联合后， 灵敏度、特异度虽未见明显提高，但AUC值分别提高 到0. 885、0. 895、0. 884,诊断准确度明显提高。进一步 研究显示，如将 FibroScan 与 APRI、FIB4、FibrIndex 3 个模型联合，可将诊断准确度AUC值提高到0. 906,诊 断准确度已达到高度。见表4,图2。

表4 FibroScan与3个模型诊断肝纤维化、肝硬化AUC

模型	灵敏度	特异度	AUC	95% Cl	P值
FibroScan	0. 756	0.863	0.867	0.794-0.941	<0.001
APRI	0.711	0.706	0.741	0.643 -0. 840	<0.001
FIB-4	0.756	0. 843	0. 825	0.728 ~ 0.910	<0.001
Fibrolndex	0.911	0.648	0. 826	0. 739 - 0. 913	<0.001
FibroScan + APRI	0.844	0. 804	0.885	0.818-0.952	<0.001
FibroScan + FIB-4	0.711	0.941	0.895	0. 832 - 0. 957	<0. 001
FilioScan+Filxc)b)dex	0. 784	0.873	0. 884	0.730-0. 903	<0.001
F+A+F+F	0. 756	0.922	0.906	0.849-0. 963	<0.001

注:F + A + F + F 为 FibroScan + APRI + FIB4 + Fibiolnden

讨 论

肝纤维化如不及时诊断和治疗，最终可进展成为

肝硬化，影响患者的生存质量，缩短寿命，甚至并发肝 癌^[4_^5]。肝活检是目前公认的诊断“金标准”，但为有创 伤检查，并发症发生率较高，不易用于临床治疗的随 访^[6]。FibroScan是近年来受到学者们广泛关注的诊断 肝纤维化的新方法，通过测量肝硬度评估肝纤维化，具 有准确、高效、无创等优点。FibroScan检测能更准确地 反映肝脏实际的纤维化程度，相对于病理学活检，有更 大的检测范围，并可用于临床治疗的随访研究。Fi­broScan 用于诊断慢性丙型肝炎 （ chronic hepatitis C ， CHC)患者肝移植术后复发导致的肝纤维化和肝硬化 准确度很高^[7]。本研究结果显示:随着慢性肝病的进 展，由能产生慢性炎症、纤维组织积累较少的肝纤维化 组，到胶原纤维过度积聚的肝硬化组不同的病理阶段, 所测的FibroScan值呈上升趋势,组间比较差异有统计 学意义(P<0.01)。进一步研究显示,FibroScan诊断 肝纤维化、肝硬化的准确度可达〇. 867，目前，FibroScan 诊断肝纤维化各期的硬度值各家报道不一，没有公认 的确切数值，普遍认为FibroScan在诊断肝硬化时有较 高的价值，硬度值（以kPa为单位）大约在12.5 ~ 75.5 kPa，平均值（38. 80 ±21.30) kPa,但大都基于 CHC研究^[8]。本研究是多种病因导致的肝硬化Fi­broScan 值 10. 1 ~ 75. 0 kPa, 平均值 （ 29. 79 ± 21. 12 ) kPa，提示FibroScan值在CHC导致的肝硬化较高，而在 其他病因肝硬化可能较低，但需要国内大样本实验进 一步证实。

多参数诊断模型主要通过优化不同的血清学指 标，由公式计算综合得分，诊断肝纤维化。模型的取值 是连续变量，包括一个范围，更适合判断肝纤维化的预 后。近年来，国内外建立了大量的多参数诊断模型，部 分模型已经进行了深入研究和完善的大样本验证，为 学者们提供了较多的可靠资料。由于疾病谱的不同， 国外大多数模型均建立在CHC和ALD患者中并进行 验证，而我国则以CHB患者为主要研究对象^[9_^w]。本 研究显示,APRI、FIB4、Fib_r〇Ind_eX 3个模型值随着肝纤 维化程度的增加而逐渐增大，且与FibroScan值均呈正 相关，提示可作为诊断肝纤维化的重要指标，进一步验 证表明，3个模型诊断肝纤维化、肝硬化的AUC分别为 0• 741、0. 825、0• 826，均 0• 7 矣 AUC 专 0. 9，3 个模型的诊 断价值均为中等。当前大多数学者都倾向于,无创诊 断肝纤维化的发展方向应该是将各种无创方法进行联 合检测和整体评估，以提高诊断的准确度。Coco等^[11] 通过对228例CHC患者的研究显示,FibroScan、APRI、 Fomslndex诊断肝纤维化、肝硬化的AUC分别为 0. 882、0. 618、0. 756,且与肝活检有较高的相关性。Fi­broScan 与多参数模型联合应用 ，既可 以弥补 FibroScan

易受检测者主观因素影响，大量腹水和过度肥胖的患 者不能检测的不足，又能补充多参数模型的血清学指 标在一定程度上受到肝脏炎症、坏死的影响，进一步提 高诊断准确度。本研究中，APRI、FIB4、FibroIndex 3个 模型诊断肝纤维化、肝硬化的准确度均为中等，与Fi- broScan联合后，灵敏度、特异度虽未提高，诊断准确度 明显提高，如将 FibroScan、APRI、FIB4、FibrIndex 4 者

联合，诊断准确度可达0. 906。可见FibroScan与多参 数模型有各自的优势和不足，联合使用确实可以显著 提高肝纤维化、肝硬化的诊断准确性。

患者男,49岁，因反复胸腰部酸痛13年余,加重伴小便不 畅、双下肢麻木3d人院。査体:患者消瘦，双下肢明显萎缩。胸 椎及腰椎棘突多处有压痛、叩击痛，尤以T8、T9、T10、T11压痛明 显，右下肢小腿外侧皮肤感觉减弱。人院期间体温36.3 ~ 37.9 ^。实验室检査：白细胞21.1 x 10⁹/L,中性粒细胞16.7 x 10VL,血沉41 mm/1 h,人血白蛋白31.1 &/L,甲胎蛋白、癌胚抗 原、前列腺总抗原均正常，尿本-周蛋白测定阴性。影像学检査: X线示胸腰椎多发椎体呈方形椎，前纵軔带钙化，椎小关节显示 模糊。可见多发椎体溶骨性破坏，以胸椎为甚，椎体压缩变扁， 部分附件破坏,脊柱旁可见多发向外膨出的软组织肿块影，右侧 第9肋骨局部呈溶骨性破坏，密度减低，皮质稍错位不连（图1， 2)。MRI示胸腰瓶椎多发椎体和附件呈结节、斑片状骨质破坏, 以胸椎受累为主，大部分病灶呈膨胀性生长，部分形成软组织肿 块，平扫为稍长T1、稍短T2信号，增强扫描呈大部分边缘环形强 化,T2 ~3及T8局部形成软组织肿块并突向椎管致局部椎管狭 窄。椎间盘形态、信号未见明显异常,脊髓形态信号无异常。另 可见部分肋骨呈类似骨质破坏改变（图3 ~5)。CT示多发肋骨 膨胀性骨质破坏。L1棘突活检:取一小块组织，呈黄色干酪坏死 样;病理学检査:送检组织中见大量粉染的干酪样坏死,坏死灶 周边可见散在分布的朗格汉斯细胞及上皮样细胞，并见片状的 死骨，死骨之间纤维血管增生伴多量淋巴浆细胞浸润（图6)。

，印象:L1棘突结核。

讨论本病例除了强直性脊柱炎改变外，还合并有多发骨 结核。》1«!<1心等^[1]将多发骨结核定义为：由结核分枝杆菌引起 的，非相邻的2处或2处以上同时发生的骨和（或）关节病变。 分三型：I型,多发脊柱结核:病变仅涉及脊柱不同节段（或尽管

相同节段，但相隔至少i个椎体以上）；n型，多发关节结核:病 变仅涉及不同部位关节；m型，复合多发骨结核:病变同时涉及 关节、脊柱或其他部位。本病例即属于M型。

多发骨结核临床上相对少见，大约占骨结核的5% -10%。 骨结核中脊柱占第一位，其中99%为椎体结核,1%为附件结 核w。本例罕见在于除了骨结核影像表现不典型外，还合并了 附件及肋骨的结核。笔者査阅了有关不典型结核的文献报 道％¹,总结如下:（1)脊柱结核椎体信号改变呈多样性:大多在 T1WI上呈均匀低信号，少数呈混杂低信号，极少数为等信号和 高信号。在T2WI上多呈混杂髙信号，部分呈均匀髙信号，极少 数呈等信号和低信号。增强可见不均匀轻度强化，少数可见均 匀强化和环形强化。（2)病灶活跃时可以呈溶骨性破坏，病变区 周围呈环形或半环形钙化带。（3)可以见不到典型的虫蚀样破 坏,而呈大的空洞样破坏，累及同侧椎弓根甚至横突，胸椎可能 累及肋骨,破坏区内无游离死骨，周围也无骨质增生带,表现与 肿瘤类似。（4)椎间盘信号改变不明显，也可见不到椎前、椎旁 软组织肿胀及典型椎体破坏表现。（5)骨干结核少见，是指发生 于管状骨不侵犯关节的结核。包括发生于骨干髄腔和干骺端松 质骨。锁骨、肋骨、肱骨、尺桡骨、股骨及胫腓骨均可发生。（6) 有学者观察21例老年椎体结核的MRI表现，认为老年脊柱结核 多为边缘型，椎体骨质破坏以椎体中后部多见，椎旁脓肿无或 较小。

鉴别诊断:恶性病变有多发性骨髓瘤和转移瘤，良性病变有 骨纤维异常增殖症。多发性骨髓瘤表现为骨的多发虫蚀状破 坏，其病变周围无硬化反应。转移瘤病灶周围亦无硬化反应。 骨纤维异常增殖症的囊状透亮区边缘光滑,可以有硬化边环绕， 但周围骨质没有硬化改变。发生于肋骨的骨纤维异常增殖症， 局部肋骨膨胀较明显，伴肋骨骨折者少见^[5]。

         成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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