瞬时弹性成像技术

测定肝脏瞬时弹性图谱来测量肝脏的硬度，进而判断肝脏 纤维化的程度与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究瞬时弹性成像技术主要是基于一维瞬时弹性波，通过 测定肝脏瞬时弹性图谱来测量肝脏的硬度，进而判断肝脏 纤维化的程度。肝脏质地越硬，超声切割波在肝内运行的 速度越快，得出的弹性kPa值越高，TE反映的是肝脏的绝 对硬度^[4]。法国Echosens公司研制的一维瞬时弹性成像系 统FibroScan目前已经在临床得到了广泛应用。近年来，许 多学者都在研究使用FibroScan评估肝纤维化。

Sharma等^[5]对185例接受肝活检的患者进行瞬时弹性 成像并统计结果，结果显示，所测健康志愿者（F0)的肝 硬度测定（LSM)分别与早期肝纤维化（F1+F2)患者相比 (4.5kPa，7.5kPa，户=0.001)和晚期肝纤维化（F3+F4)患 者相比（4.5kPa，19.4kPa，/>=0.001)差异显著。Fitzpatrick 等^[6]使用瞬时弹性成像技术对104名患有慢性肝病的儿童 进行肝纤维化研究，发现TE在除7名患者外的所有患者 中都显示有成功的结果，认为TE对显著肝纤维化（F2) (尸<0.001 )，严重肝纤维化（F3 ) (P<0.001 )和肝硬化 (尸=0.003 )有较好的区分能力，用TE预测F2, F3和F4 的受试者特性曲线下面积（Area Under Receiver Operating Characteristic Curve，AUROC)分别为 0.78，0.79 和 0.96。

诊断肝纤维化的研究做了 meta分析，收 集文献和国际会议摘要的等18项研究（包括2272例患者）， 使用AUROC和每个研究的准确度值计算组合效应。结 果显示显著肝纤维化（F2)，严重肝纤维化（F3)和肝硬 化（F4)的平均AUROCs是0.859 (95%置信区间[C7]:

1.  857~0.860 )，0.887( 95%CI_:0.886~0.887 )，和 0.929( 95%C7: 0.928~0.929)，灵敏度分别为 74.3%，74.0%，84.6%，特异 度分别为78.3%，63.8%，81.5%。迄今为止的许多研究都 证明了，使用FibroScan的TE是用于识别显著肝纤维化患 者的一种可靠的非侵入方法，TE可重复性好。但是发现也 有多种因素会影响TE对显著肝纤维化诊断的准确性，这包 括严重的肝脏充血、高胆红素血症、转氨酶以及凝血酶原 时间延长等。这些因素被发现导致TE值的显著高估，即 导致假阳性纤维化的鉴定^[8,^9]。此外，TE应用在肥胖患者 和具有非常窄的肋间隙的受试者中非常困难，需要进一步 的技术改进以更好的使TE应用于肥胖患者和其他特定人 群，以及要改进和标准化程序和培训操作员^[10]。

1.1    RTE技术

RTE属于应变弹性成像类别，这与TE不同。RTE是 准静态（压迫式）弹性成像技术，原理是检测外在压力（心 脏搏动）压迫肝脏组织产生的形变，反应的是肝脏的相对 硬度^[11]。RTE用自相关法收集感兴趣区域内部不同位置的

位移信号并进行分析，得出相应组织变形程度，再采用彩 色编码方式（通常是蓝绿色彩）成像，以图像中色彩分布 的不同反映被检测组织的硬度差异^[12]。

Hu等^[13]对96例慢性乙型肝炎患者进行RTE扫查，弹 性模量计算为肝内静脉小血管的比例除以肝实质的值。测 量区域为肝表面下1cm，面积为3cm x 3cm的区域。肝静 脉的感兴趣区域（Region of Interest,ROI)为 0.3cmx 0.4cm， 肝实质的ROI为2cm x 1cm。结果显示：弹性模量与肝纤 维化分期明显相关（r=0.873,户<0.001)，显著肝纤维化 (S為2 )的临界值为2.62,严重肝纤维化（S為3 )的临 界值为3.20,肝硬化（S4)的临界值为3.86。弹性模量的 受试者特性曲线下的面积（AUROC)分别为，显著肝纤 维化（S為2 )的AUROCs为0.91 ( 91%置信区间[C7]: 0.84~0.98 )，肝硬化（S4 ) AUROCs 为 0.94 ( 94%C7 : 0.89〜0.99 )。表明使用RTE测定的弹性模量是用于评价慢 性乙型肝炎患者肝纤维化的比较准确的方法，并且可重复 性好。另外，Wang等^[14]在55名患有慢性乙型肝炎的患者 和20名健康志愿者中进行RTE。对从RTE获得的彩色编 码图像中的11个参数进行主成分分析，分析弹性指数和肝 纤维化分期的相关性以及RTE评估肝纤维化分期的准确性。 结果显示，弹性指数和肝纤维化分期之间的斯皮尔曼相关 系数为0.8((，0.001 )。受试者特性曲线下的面积分别为0.93 (F 為 F1，，?<0.001 )，0.92 (F 為 F2，，?<0.001 )，0.84 (F 為 F3, 户<0.05)，0.66(F=F4,户>0.05)。可见 RTE 是一种评估肝 纤维化较为有效的方法。与TE相比，由于RTE测量的是 相对硬度，因此不易受急性炎症的影响，并且能应用于肝 前有腹水的患者，因此RTE可弥补TE的部分不足，扩大 弹性成像技术的使用范围^[15]。而其局限性主要表现在，由 于RTE是依赖患者本身心脏搏动产生的弹性图像，因此不 适用于患有心脏疾病的患者，另外每个个体的心脏搏动频 率差别较大，也使得RTE的结果受到一定的影响。

1.2    ARFI 技术

ARFI技术是近年来一种新的检测和评价组织弹性的 超声技术，在肝纤维化评估中也有很大的实用性。其原理 是利用短时程、高能量的聚焦脉冲作用于ROI组织，使 组织受力方向（纵向）上产生瞬时微米级位移，在垂直方 向（横向）上产生剪切波；同时发射高敏感度探测波，捕 捉位移变化和剪切波信息。纵向位移变化在一定程度上与 组织弹性相关，以纵向位移为基础进行弹性成像称为声触 诊组织成像（Virtual Touch Tissue Imaging, VTI)技术，可 直观反应组织弹性，通过剪切波信息计算并显示剪切波速 度称为声触诊组织量化（Virtual Touch Tissue

VTQ)技术，可间接反映组织弹性队^17]。

Jain等^[18]对36名健康志愿者和69名慢性肝病患者 行ARFI检查，在65名患者和所有志愿者中获得有效测量。 健康志愿者的平均剪切波速度为（1.12 ±0.2) m/s，观察到 从F0至F6 (Ishak’评分）的平均剪切波速度逐渐增加。轻 度肝纤维化（F1和F2 )与显著肝纤维化（F3和F4 )之间 的差异具有统计学显著性（^<0.001)，然而从连续组（即， F1和F2, F2和F3, F3和F4)获得的剪切波速度测量值 的差异不具有统计学显著性。其研究表明，ARFI在区分严 重纤维化和轻度纤维化组以及肝硬化与非肝硬化组时有较 高的灵敏度和准确性。

Dakun Zhang等^[19]对112名酒精性肝病（ALD )患者 行肝活检、ARFI弹性成像和天冬氨酸盐与血小板比率指 数（APRI)测量。结果显示ARFI弹性成像与ALD患者的 组织学纤维化显著相关（r=0.685,户<0.001)。对于显著肝 纤维化（S為2 )，ARFI弹性成像和APRI的AUROC分别 为0.864和0.763,对严重肝纤维化患者（S為3 )的测量 结果分别是0.875和0.688,对肝硬化患者的测量结果分别 是0.893和0.648。ARFI弹性成像的AUROC值显著优于 APRI预测严重肝纤维化（户=0.002)和肝硬化（户=0.004)。 ARFI弹性成像是比APRI强大的预测ALD患者肝纤维化 程度的非侵入性方法，但是其受患者氨基转移酶水平的影 响。另外，Kiani^[2°^]和Lin^[21]的研究团队也证明了 ARFI弹 性成像是一种较准确简单的方法评价ALD患者的肝纤维化。

有研究表明在评估肝纤维化方面ARFI弹性成像比TE 更准确可靠，能比较准确的反映组织硬度，且操作更为简单， 稳定性和重复性都比较好^[22]。然而ARFI也有一定的局限性， 如对于年龄大或身体条件差的患者成像质量及所测值的准 确度较差；实践过程易受腹部气体、肥胖、大血管波动等 影响；受技术限制，ARFI的量程范围也较TE要小。

1.4实时SWE技术

实时SWE技术属于剪切波速度成像技术，原理与TE 类似，但无需专用设备，在普通超声诊断设备中即可实 现，利用普通超声探头发射多点聚焦的声辐射力脉冲，产 生平面剪切波，同时采用超高速的图像处理技术，获得实 时、二维的剪切波弹性图像，定量测量肝脏杨氏模量（单 位kPa)，反映肝脏的绝对硬度。

Ferraioli等^[23]对121名慢性丙型肝炎患者研究，评 估TE和SWE技术诊断肝纤维化的准确性。使用受试者工 作特性曲线下面积分析，计算F0-F1和F2-F4, F0-F2和 F3-F4以及F0-F3和F4三组的最佳平均值。对于SWE结 果分别为 0.92，0.98，0.98，对 TE 结果分别为 0.84，0.96，0.96。

这项研究表明，在评估显著肝纤维化（F ^F2)时，SWE 比TE更准确。

郑剑等^[24]比较SWE、TE、RTE评估肝纤维化的诊断 效能，对138例慢性肝病患者同时行SWE、TE和RTE检查， 构建ROC曲线计算曲线下面积，结果显示，SWE、TE和 RTE诊断显著肝纤维化（S2 )与肝硬化（S4 )的AUC分 别为 0.853 与 0.903，0.861 与 0.913，0.713 与 0.719，表明 SWE的诊断效果优于TE与RTE。

SWE成像技术可以集成到常规超声系统中，因此， SWE可以在常规的超声肝脏检查期间进行，超声报告不仅 可以提供有用的常规超声特征（如肝脏表面）的信息，还 可以为肝纤维化分期提供简单和有用的定量参数^[25]。另外 SWE技术的取样范围较大，适用范围更广，可用于腹水、 肋间隙较窄的患者。其局限性在于SWE不能有效区分轻度 及中度纤维化，其测量结果是否受炎症影响也有待进一步 验证⑴。

2.组织结构声学定量技术

组织结构声学定量（Acoustic Structure Quantification， ASQ)技术是一种对回声信号的差异进行量化的技术。 ASQ技术基于基本脉冲回波超声灰度图像，通过统计分析 获得的超声回波信号，进行表征组织。因为正常肝实质由 小于临床上使用的超声波长（不可分辨散射体）的微小结 构三维排列组成，其回波振幅的统计学特性遵循瑞利分布。 在肝纤维化期间，纤维化结构和结节发展并变得大于波长 (可分辨散射体），导致散射体的散射截面的相对较高程度 的变化^[26]。在这种情况下，回波纹理总体上是粗糙和异质的， 并且回波振幅分布偏离瑞利分布。用ASQ技术量化偏离 瑞利分布的程度，即量化病变肝脏与正常肝脏的超声回声 在统计学特性上的差异，以评估肝纤维化。目前ASQ软件 已经商业化并可用在东芝超声扫描仪（ApiloXG，Toshiba Medical Systems， Otawara， Japan )。

Huang等^[27]对114名肝活检的慢性乙肝患者行标 准ASQ检查，将ASQ参数（病灶干扰（FD)比）与 METAVIR评分进行比较，分析基于受试者工作特性曲线和 多元回归分析。FD比随着组织肝纤维化程度的增加而增加， 其 AUROC 值分别为 0.84 (F 為 F2 )，0.86 ( F 為 F3 )，0.83 (F=F4)，对于纤维化级F為F2，F為F3，F=F4，FD比的 最佳临界值分别为0.25, 0.30, 0.50,认为ASQ是一种适 合于常规腹部检查的简单方便的超声技术，FD比应该是评 估慢性乙型肝炎患者肝纤维化的有效的参数，其不受患者

人口学和生物学标志物的影响，但是肝脏的脂肪变性对FD 比率的反作用可能导致高估肝组织的纤维化程度。

Po-Hsiang等^[26]探索了使用超声Nakagami成像作为基 于模型的ASQ技术来评估肝纤维化的可行性。对19名健 康志愿者和91名患有慢性乙型和丙型肝炎（《=110)的患 者进行标准超声检查。肝活检和超声Nakagami成像技术有 助于比较METVIR评分和Nakagami参数。超声Nakagami 成像的诊断价值使用受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC)曲线来评估。通过超声Nakagami成 像获得的Nakagami参数随着METAVIR评分的增加而降低 (户<0.0001 )，对肝纤维化程度（F為F1 )的诊断，AUROC 为0.88。而对于F為F2，為F3，為F4，分别为0.84，0.69, 0.67。认为超声Nakagami成像作为一种基于模型的ASQ 技术，可以有利于早期肝纤维化的临床诊断，未来可以作 为弹性成像的补充工具更加准确诊断肝纤维化。

ASQ技术评价肝纤维化具有操作快捷，重复性好，测 量值不受呼吸、腹水因素影响的优点，另外测量结果对炎 症的依赖性较小。其局限性表现在缺乏标准化分析方案， 可能产生不一致的结果，肝脂肪变性可能导致干扰影响纤 维化检测[^28]。

3.使用声学参数评价肝纤维化

超声回波中含有有用的定量诊断的信息，其中可能包 括由于疾病发展带来的组织声学参数的改变。生物组织的 病理变化会导致其基本物理或微结构特性的改变（如密度、 弹性、粘度和不均匀性），并因此影响超声波的传播，其 可以通过测量波速度，衰减和反向散射或诸如在频率范围 上的弹性的其他参数来量化^[29]。利用超声射频（RF)信号 获得的超声组织特征，已被证明可以应用其数据获得对组 织的微观结构的评估。三个最常用的超声参数是衰减系数， 背散射系数和超声波速度，另外还有散射体平均间距和频 谱斜率等[³°^-33]。

Taylor^[34]，Garra^p5]和Parker¹³⁶]的研究团队使用衰减 测量对弥漫性肝脏疾病进行了临床研究。其中Paker等^[36] 对59个个体研究在体肝脏的超声衰减，结果显示，患有 弥漫性肝病的肝脏对超声的衰减明显比正常肝脏的衰减 大。Oosterveld等^[37]通过使用从组织模拟体模获得的计算 机模拟RF信号和采集的人体RF数据（163人，包括健 康志愿者和弥漫性肝病患者）来评估衰减方法的准确度和 精度，研究了弥漫性肝病纹理与多个衰减参数之间的相互 关联，认为衰减参数可以用于判别区分肝脏疾病。超声背

散射系数作为超声频率的函数，可以描述组织的散射功效。 许多离体实验已经显示了它表征心脏，肝脏和肾脏的效 用^[38]。Lu等^[39]的研究在患有弥漫性肝脏疾病的患者和没 有肝脏疾病史的35名志愿者中测量肝脏中的超声反向散射 和衰减，结果显示，患者肝脏的平均衰减系数和平均背散 射系数都小于正常肝脏。除衰减和背散射系数之外，也已 经研究了声速和散射体间隔用于检测肝脏疾病^[40-42]。从诸 多研究者的研究成果可以肯定超声声学参数可以用于表征 肝脏，然而利用声学参数判别肝纤维化分期（S0, S1，S2, S3，S4)的研究并不多。

近年来，在使用超声声学参数评价肝纤维化分期的研 究中，Mezir等^[43-46]做出了很大努力。他们评估衰减系数 等超声参数，测试它们区分不同肝纤维化程度的能力。另外， 他们还提出了使用多参数结合的方法评价肝纤维化^[47-50]。 其研究专注于对离体肝脏进行试验，使用两个或三个超声 参数的组合，区分四个纤维化阶段（F0, F1，F3和F4)。 对20个离体肝脏实验的分析结果显示，（背散射系数和超 声波速度）在四个纤维化阶段中具有85%的正确分类以 及最高显著水平（^<0.0001 )，而当仅考虑阶段F0, F1和 F3时，判别分析显示参数（背散射系数和超声波速度）和 (背散射系数和衰减系数）具有更高的显著性水平（93%， 尸<0.0001 )。另外，三个参数（背散射系数、超声波速度 和衰减系数）的组合导致100%的正确分类^[51]。由此可见， 超声参数在评价肝纤维化分期方面具有巨大的潜力，可能 在早期肝纤维化诊断以及随后的跟随治疗中起到重要作用。

然而使用超声参数评估肝纤维化分期的研究目前主要 正在离体实验，并没有大量临床数据的研究。因此，未来 的研究重点是使用临床RF数据基于超声参数评估肝纤维化。

4.展望

肝脏的纤维化分期对于慢性肝病患者的管理十分重要， 研究表明，如果能够给予及时有效的治疗早期的肝纤维化 是可以逆转至正常的，所以在肝纤维化的早期获得准确的 诊断和严重程度的分级，能很大程度改善患者的预后。随 着超声技术的不断发展，超声不仅能在组织形态上进行定 性分析或者进行定量超声诊断，也能从血流动力学方面进 行评估。另外，超声对于早期肝纤维化的诊断也取得了很 大进展。综上所述，超声作为一种简单便捷的诊断方法， 以其在评估肝纤维化方面的特有优势和较高的诊断准确度 在过去受到了广泛关注，未来也具有很好的发展前景。

成都华西华科研究所

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