弹性成像技术诊断肝纤维化的研究现状与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝硬化是导致全世界死亡率的原因之一，与其较高的发病率有关。在美国，肝脏 疾病是导致45-64岁中年人群过早死亡第三或者第四位的原因^2]。肝硬化的患者可 大致划分为代偿期（相当于4级肝纤维化伴有或者不伴有食管静脉曲张）或失代偿期 (临床表现为门静脉高压，包括食管静脉破裂出血，肝性脑病，腹水，自发性腹膜炎， 肝肾综合征）^[3]。每年由代偿期发展为失代偿期的患者比率为4%-12%不等^[4-7]。肝硬 化患者死亡率主要归咎于失代偿期疾病。和普通人群相比，代偿期患者的死亡风险增 加了五倍，而失代偿期患者的死亡风险则增加了十倍^[4-7]。失代偿期肝硬化患者比代 偿期肝硬化患者生存率低，两者一年生存率分别为75%和78%，五年生存率分别为 45%和67%。肝硬化会增加发生原发性肝癌的风险。肝脏移植手术是目前失代偿期肝 硬化患者目前唯一有效，且可以起到根治作用的治疗手段，可是可供移植的肝源十分 有限且治疗费用不菲。寻找一种有效的非侵入性方法早期发现慢性肝病患者，让我们 可以进行早期干预，降低这个人群发生失代偿期疾病或者原发性肝癌的几率，从而大 大提高这些患者的生存期和生活质量^[8]。在这过去的十几年里，非侵入性方法诊断肝 纤维化取得了巨大的进步。主要在两大类领域里取得了显著成就：血清学检查和影像 学技术。

肝活检技术一直以来被认为是判断肝纤维化程度的金标准。然而，它也存在着许 多的不足之处。首先，虽然由于活检针的改进，活检的创面很小，但是仍然有发生大 出血和胃肠道穿孔的可能^[9-11]。其次，活检的费用并不便宜，在我国目前仍属于自费 项目，医保不能够报销。再次，有文献报道25%的活检结果与实际的肝纤维化程度有 出入。例如，取用长度为25mm的活检组织，只有75%的几率能够准确诊断肝纤维 化的程度。并且，肝脏肝纤维化在全肝的分布并不十分均匀，每次的取样也许只占到 了全肝组织的五万分之一，无法准确反映患者的肝纤维化程度。^[11-16]

血清学检测提供了一些有效反映肝纤维化程度直接或者间接的标记物。包括的实 验室检查有血小板计数，胆红素值，国际化标准比率，和转氨酶。直接的标志物反应 了细胞的坏死，组织的分解、退化等，及与纤维胶原形成相关的趋化因子。包括有透 明质酸，YKL-40,胶原蛋白亚族，金属蛋白酶基质等。并由此得出联合几个或者数 个标志物可以推导出肝纤维化的分级诊断。^17-21]血清学检查操作简单，易于反复操作， 创伤小，属于一种非侵入性的检查方法，门诊的患者也可以较为容易的施行，适应进

瞬时弹性成像评价肝纤维化的价值

行大范围的人群筛查，尤其对中等程度的肝纤维化，联合其他技术时可增加诊断的精 确性，例如瞬时弹性成像技术。这些血清学检查大都有着很高的阴性预测值，因此在 辨认患者是否有重度肝纤维化时是十分有帮助的。这些检查的不足之处在于结果带有 普遍性，费用较多，不能很好的区别阶段相近的不同等级纤维化程度。^[22-24]。在特定 的情况下可能会过于高估肝纤维化的等级：例如，Gilbert’s综合征患者，发生溶血性 时，胆红素升高，急性肝炎转氨酶升高时，非酒精性脂肪肝等都可能导致肝纤维化的 程度被高估。在未来，期待能有更先进的方法能够准确区分肝纤维化的不同阶段^[25, ^26]，或者依靠影像学技术和血清学标志物联合诊断来鉴别不同程度的肝纤维化^[23]。

一、超声弹性成像技术

非侵入性的影像技术诊断肝纤维化有赖于弹性成像技术的原理。弹性成像技术可 以直接评价肝实质本身，换而言之即可以获得肝脏的硬度值(LS)，肝脏的硬度与肝纤 维化程度相关。超声弹性成像技术主要有：压力弹性成像技术和剪切波弹性成像技术 ^[29, ^30][27,^28]。压力和剪切波弹性成像技术都需要对肝脏组织施以外在的压力（或者利用 心血管的搏动和呼吸运动），或者使用超声探头发射声辐射脉冲（ARFI)或者是给予 额外的振动。压力弹性成像技术显示了压力造成的（测量组织的形变）在特定感兴趣 区域内的组织位移（例如，人工手动施加的压力，Elastoscan-三星公司）。剪切波弹 性成像技术由监视器监测剪切波在组织内的传播。例如经典的剪切波设备工作模式包 括：控制外部振动（瞬时弹性成像技术，：Fibroscan-声科公司）和ARFI发射点剪切波 测量（ARFI Virtual Touch Quantification-西门子公司和ElastPQ-飞利浦公司）和剪切 波速度影像（二维剪切波弹性超声影像Aixplorer系统-声科公司）。

(一）技术特点

超声瞬时弹性成像技术TE(Fibroscan-声科公司）是一种一维超声技术，测量50hz 低频弹性剪切波在肝脏内的传播速度。它的传播速度直接反映了肝脏组织的硬度，被 称为弹性系数。根据E=3pv², v是速度，p是组织的密度，一般是假设其为恒定值。 根据这个公式，剪切波的传播速度被转换为肝脏硬度值，单位表示为千帕（kPa) ^[31]。 剪切波在较硬的组织里传播速度较快。LS测量的是一个特定的感兴趣区范围，大小 为10x40mm，深度为皮下26-65mm。结果用kPa表示，范围从2.5至75kPa。正常肝 脏一般约为5kPa，当测得的值高于12-14kPa提示存在肝硬化的可能。AUROC曲线 下面积大于0.9提示为肝硬化，0.84左右提示存在肝纤维化^[14, ^32]。在一个纳入了 40 个研究的Meta分析中，将TE和肝活检的结果进行对比研究，Tsochatzis等^[33, ^34]得出 结论：检测2级肝纤维时，TE的敏感度为79%，特异度为78%，检测肝硬化时TE

的敏感度为83%，特异度为89%。

TE对门诊患者而言是一项简便易行的检查项目，一般一次检查仅仅需要5分钟 的时间。观察者间和观察者内的统一度很高，尽管对于偏瘦的重度肝纤维化患者准确 度更高。对于中度和轻度肝纤维化的患者，肥胖以及超重的患者，观察者间的统一度 要低一些。随着经验的增加，检查的成功概率会增加。^[29,³⁰,³⁵,³⁶]。与别的研究类似， 这一检查也同样存在失败和错误的可能。如果十次测量都得不到一个有效值就是一次 失败的检查。成功可靠的测量具有以下特征：多于10次的测量采样；采样有效率 260%;每次采样测量值之间的变化很小（LS各测量值与组中值的四分位间距差 <30% )。

ARFI Virtual Touch Quantification (西门子公司）是利用常规二维普通超声探头向

肝脏发射持续低频脉冲声波，测量肝脏在这种被动的机械振动下产生的速度。ARFI 影像技术包括先发射一个超声脉冲波以获得一个基础的信号，并用以和后来的信号相 比较。接着同一个换能器发射一个低频、高强度的“推动力”声波，跟着一连串高强度 的诊断脉冲波，被用来追踪组织因为“推动力”声波引起的位移。声辐射力对组织的作 用可以被检测到，由此得到的速度被用来推断肝脏组织的硬度^[37][35]。在最近的一个 meta分析中（其中包括36个研究，3951个病例），ARFI诊断明确的肝纤维化（泛2) 和诊断肝硬化的AUROC曲线下面积的平均值分别为0.84和0.91^[38]。在另一个meta 分析中（13个研究，1163例患者），其诊断明确肝纤维化的敏感性是0.74和特异性 是0.83^[39]。ARFI作为一项基础检查是易于上手的，观察者间和观察者内的可重复性 非常棒。但是对于超重的患者，检测结果的满意度较低^[40]。

二维剪切波弹性成像技术（SWE; Supersonic-Aixplorer)也依赖于二维普通超声 技术。SWE使用聚焦超声发射脉冲声波使组织产生剪切波。一系列的脉冲波产生了 水平方向的剪切波，并在一定区域的组织内传播。在这一区域内剪切波的速度被多普 勒发射器接收。最后这个剪切波的速度被收集并用来计算组织的硬度^[41，^42]。在一个 单中心的研究中，其诊断F2肝纤维化与更严重的肝纤维化和肝硬化时AUROC曲线 下面积分别是0.77和0.82,每一个受试者都进行了肝脏活检检查^[43, ^44]。并要求每次 最少进行6次采样测量，以得到最优取值^[45]。

压力弹性成像依赖于人工对肝脏施加外力，接受反射回来的压力来获取组织硬 度。首先需要获得感兴趣区高质量的二维图像。输出检查压力直方图或者测量感兴趣 区与其他相邻区域的压力比值^[29, ^30]。压力比值可以像压力直方图一样随着肝纤维化 增加而增加，与血清学标记物相比，能够更好的反映肝纤维化程度，就像APRI诊断 肝脏的硬度升高也可能会和急性胆道梗阻，餐后状态，充血性心衰或者中心静脉压的 造成的肝脏硬度升高混淆^[46, ^47]。

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