超声定量诊断肝纤维化的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

 [摘要]肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的可逆中间环节，早期诊断和及时干预对于延缓疾病进展及改善预后极为 重要。肝活检是诊断肝纤维化的“金标准”但有其局限性。近年来超声诊断肝纤维化的手段与技术得到很大发展，并已 逐步应用于临床。现对超声无创性定量诊断肝纤维化的研究进展作_综述。

[关键词]超声检查；肝硬化；定量诊断

肝纤维化是各种原因所致慢性肝病向肝硬化发展 的可逆中间环节，表现为肝内细胞外基质的过度增生 与异常沉积。研究^[1]表明，如能及时治疗，肝纤维化甚 至早期肝硬化可发生逆转，因此及时准确判定肝纤维 化程度对慢性肝病的防治及预后评价具有重要意 义^{[2 ]}。目前肝活检仍是诊断肝纤维化的“金标准”，但 存在明显局限性^[3]，如有创、取材少、易受医师主观因 素影响等。近年来超声无创定量诊断肝纤维化进展迅 速，主要方法有超声弹性成像 (ultrasonic elastogra- phy，UE)、声学结构定量（acoustic structure

SSC)技术等。

1 UE

U E通过测量肝脏硬度来判断肝纤维化的程度， 其基本原理是对组织施加一个激励后，组织将产生_ 个响应，如位移、应变、速度等的分布发生_定改变^[]， 从而直接或间接地反映组织硬度。目前UE技术包括

瞬间弹性成像（transient elastognaphy，TE)、声脉冲 辐射力成像 (acoustic radiation force impulse， ARFI)、实时组织超声弹性成像（real-time tissue elas~ tography，RTE)和剪切波弹性成像（shearwave elas- tography，SWE)。

1. 1 TE技术 目前应用较广的TE技术是Fi- broScan，发射脉冲在组织内部产生瞬时剪切波，并使 用超快速成像系统采集数据得到剪切波速度；剪切波 速度越大，弹性数值越大，肝组织越硬^[]。

Chan等^[6]应用FibroScan对161例慢性乙肝患 者进行研究，并观察谷丙转氨酶（ALT)水平对肝硬度

测量的影响，按METAVIR分期方法^[7]，根据肝活检 结果分为F0〜F4期，发现分期为F0 &<F2、<F3时 FibroScan预测肝纤维化的ROC曲线下面积（AUC) 分别为0. 80、0. 87、0. 93;纤维化分期相同时，ALT高 者肝硬度值也高，认为对ALT正常和升高的慢性乙 肝患者应用FibroScan可使62%和58%患者免于肝 活检。Bonnard等^[8]认为将FibroScan和血清学指标 联合应用可使80%的慢性乙肝患者免于肝活检。上 述结果表明，对于慢性乙肝患者，FibroScan的诊断结 果可信，且联合血清学指标可提高诊断准确性。

Foucher等^[]发现FibroScan的失败率为3 1%〜 4. 0%，其中体质量指数（body mass index，BMI)是独 立相关因素，BMI>28 k_g/m²时可妨碍组织弹性的测 定。MUlomg等^[10]认为肝外胆汁淤积与肝硬度值高 度相关（r=0. 67，P<0. 05)，即总胆红素对肝硬度测 量有很大影响。此外，FibroScan无—维图像显示，易 受腹腔积液、肝内管道、脂肪变、肋间隙狭窄等因素的 影响。

1. 2 ARFI技术 ARFI是通过发射低频脉冲波，使 组织内部产生局部微小形变，通过测量该区域受力后 产生的横向低频剪切波速度来实现对肝组织硬度的定 量分析^[11];剪切波速度越大，组织越硬。检查时嘱患 者屏气并避开肝内管道，取样框的大小约为2cmX 1cm，最大取样深度约5cm^[12]。

Friedrich-Rust等™对86例慢性肝炎患者分别 进行ARFI、Fibroscan和APRI指数检测，对比肝活检 结果，发现三者与肝纤维化分期均具有明显相关性；分 期>卩2时AUC分别为0. 82 0 84和0. 82;分期为F4 时AUC分别为0. 910 91和0. 82,认为ARFI和Fi­broScan 优于 APRI 指数， ARFI 与 FibroScan 诊断准 确率相近。朱先存等^[14]将病理结果按 Scheuer ^方 案^[15]进行分期，也发现ARFI检查结果与肝纤维分期 有很好的相关性（r=0. 737，P<0. 01)。

ARFI以二维图像显示，可于直视条件下尽量避 开大血管进行检测，不受腹腔积液的影响，但易受腹腔 气体、肥胖、大血管波动等的影响。

1. 3 RTE技术RTE是组织受压产生形变时，超声 回波发生相应时延，通过这种时延得到组织内的位移 变化，利用复合自相关法演算出相应的应变情况。新 —代实时组织弹性成像（Hitachi real-time tissue elas tography，HI-RTE)技术搭载了组织弥散定量分析功 能，单纯依靠患者心血管搏动能力形成的组织压缩进 行成像，利用软件对ROI进行解析，获得肝纤维化指

数，用于肝纤维化分期。

Wan_g等^[16]测量55例慢性乙肝患者的HI-RTE、 APRI指数，对比肝活检结果，发现HI-RTE与肝纤维 化分期呈正相关（r=0. 81，P<0. 001)单独采用HI- RTE及单独采用APRI指数，AUC分别为0. 93、 0. 93(分期>F1，P<0. 001)0 92、. 91(分期>F2，P <0. 001)0 84、0. 78(分期 >F3，P<0. 05)和 0 66、 0. 23(分期为F4，P>0. 05)，提示弹性指数对肝纤维 化分期的诊断价值优于APRI指数。Kmzmrn等^[17]也 得出相似的研究结果。孟繁坤等^[18]用HI-RTE及Fi­broScan 检查 121 例 慢性乙 肝患者 ，结 果显示 Fi­broScan 及 HI-RTE 与肝纤维分期均有相关性 （r =

0.      6670 664，P<0. 01)，其 AUC 相近，表明 RTE 和 FibroScan 评价肝纤维化的能力相近，是否可将两者 有机结合或寻找其他方法进行补充值得进一步研究。

RTE可分析的ROI面积较大，所得组织信息量 较多；RTE通过自动分析得到最终的肝纤维化指数， 更为全面、客观，且不受肥胖、严重肝萎缩、腹腔积液、 肋间狭窄等限制，但易受腹腔气体的干扰，测量时ROI 也易受到大血管及胆管的影响。

1.      4 SWE技术 SWE基于对ARFI的改进。ARFI 通过测量剪切波速度间接反应肝组织的硬度，其缺点 是仅能测量辐射力聚焦点附近的剪切波速度，取样面 积极其有限，且聚焦局部能量较高^{[19 20]}。SWE搭载 QBOX™组织弹性定量分析技术，降低了聚焦超声波 的能量，并能定量检测ROI肝组织的弹性模量^[21]，直 接反映肝组织硬度。检查时将弹性成像取样框置于肝 右叶实质处并避开肝内管道，在成像区域内选取直径 3 cm圆形定量检测区域，即可显示检测区域内弹性模 量的均值。

2012 年 Ferraioii 等^[22]利用 SWE 及 Fibroscan 观 察121例慢性丙肝患者，发现—者与肝纤维化分期均 有相关性，AUC分别为_：0. 92、0. 84(分期>F2，P = 0. 002)，0. 98、0. 96 (分期 >F3, P = 0. 14)和 0. 98、 0. 96(分期为F4，P = 0. 48)，提示SWE对肝纤维化分 期的诊断价值优于FibroScan。曾婕等^[23]的研究也显 示SWE与肝纤维化分期具有相关性（=0. 723，P< 0. 001)。

SWE可以得到肝组织硬度的绝对值即杨氏模量， 并可用于肥胖患者；缺点是易受腹腔气体的干扰。

2 ASQ技术

ASQ不是弹性成像，可用于分析肝脏回声的均匀 性。组织病理学差异会导致声学信号差异，故可通过

中国介入影像与治疗学2013年第10卷第9期 Chin J Interv Imaging Thei~，2013，Vol 10，N〇 9

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判断roi回波信号的均匀程度来分析肝纤维化程度。 检查时尽量避开肝内管道，于ASQ模式下存图，通过 asq软件分析可得到cm众数、均数、标准差及cm频 率直方图蓝色曲线下面积和红色曲线下面积的比值 (RB Ratio)，用于肝纤维化分期。

国内外应用ASQ定量评价肝纤维化的研究仍处 于初步阶段。Cantisani等^[24]对57例经过肝活检的慢 性肝病患者进行asq检测，测定的cm均数与肝纤维 化分期有很好的相关性。一项对9 7例慢性肝炎患者 的研究^[25]中，所有患者均获得病理分期、ASQ及Ft broScan的相关测量，发现单独采用ASQ的Cm均数 及单独采用 FibroScan 均与肝纤维化分期呈正相关 (r=0. 83、r=0. 88，P<0. 0001),故认为 ASQ 的 Cm 均数与FbroScan对肝纤维化分期的诊断价值相近。 上述研究仅应用cm均数评估肝纤维化分期，其他指 标的诊断价值有待观察。

ASQ的优点：可分析的ROI面积较大并可任意 调整；可通过众数等4个数值综合分析肝组织的均匀 程度，比较全面；不受严重肝萎缩、腹腔积液、肋间狭窄 等限制。其缺点是易受腹腔气体的干扰及大血管及胆 管的影响。

3 SSC技术

声速大小取决于介质本身的类型及其弹性性能 (即杨氏模量），声波在肝组织中的传播速度因其病理 状态的差异而有所不同，故声速大小可以间接反映肝 纤维化程度。传统超声是假设超声波在人体组织的传 播速度恒定，而仅使用单一声速（1540 m/s)进行检查。 声速差异可以影响超声波的动态聚焦，使图像变得模 糊。SSC技术基于超声动态聚焦过程的纠正，得到声 波在肝组织中的实际传播速度（即声速匹配值，Z值）。 检查时将取样框置于肝右叶并避开肝内管道，嘱患者 屏气，稳定后按下声速匹配键即测得区域声速指数 (zone speed index，ZSI)，即实际声速（Z值）与校正声 速（540 m/s)的差值^[26-^27]，经计算后得到Z值。

2010 年 Boozari 等^[28]应用 SSC 及 FibroScan 观 察149例慢性肝病患者，其中122例经肝活检证实，27 例经临床证实，结果显示SSC技术比FibroScan更稳 定（变异系数014、0. 97)进一步分析84例F4期 患者，发现SSC与FibroScan均与肝纤维化有很好的 相关性，AUC分别为0. 80、0. 90,对肝纤维化分期的 诊断价值相近。

S S C具有二维图像显示，取样面积较大，不受严重 肝萎缩、腹腔积液、肋间狭窄限制等优点，但易受肥胖、

脂肪肝、腹腔气体干扰等的影响。 Boozari 等™还指 出，Zonare 系统设定的ZSI为10的倍数，会导致测值 不够精确，可进行改进，如设定为1、0. 1等。

4总结与展望

肝活检虽然是肝纤维化及肝硬化诊断的金标准， 但其缺点使其临床应用受限。血清学检查虽然方便， 但准确性较差。超声无创定量诊断肝纤维化技术具有 远大的发展前景。相信随着各种技术的大量临床应 用，其诊断价值会得到进一步体现，并有望成为肝纤维 化的监测手段，最大限度减少有创检查。

成都华西华科研究所

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