肝纤维化的检测项目及其临床价值与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

1引言

成都华西华科研究所研究肝纤维化的病因包括慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、 慢性酒精中毒、慢性血吸虫病、脂肪肝、自身免疫性肝炎、 肝豆状核变性、药物性肝病、慢性胆道感染、原发性硬化 性胆管炎、慢性心力衰竭等。其中，在我国最常见的是慢 性乙型肝炎。在各种致病因素的作用下，肝细胞发生变性、 坏死，释放出一些能激活肝内星状细胞的因子，经过复杂 的病理生理过程，大量的细胞外基质在肝内沉积，纤维组 织增生，导致肝纤维化。肝纤维化的病理特点为汇管区和 肝小叶内有大量的细胞外基质沉积和纤维组织增生，但尚 未形成假小叶，中心静脉区和汇管区尚未出现间隔，肝的 正常结构尚未遭到严重破坏。严重肝纤维化时，肝脏出现 萎缩、变形、变硬，呈结节状，继而导致肝硬化、肝衰竭。 肝纤维化的临床症状与体征无特异性。因此，需对多项检 测结果进行综合分析，以便确诊。目前有关的检测项目种 类繁多，主要分为血清学检查、肝活组织病理学检查（活 检）及影像学检查3大类。

2血清学检查

人们一直致力于寻找血清学指标来诊断、监测肝纤维 化，判断抗纤维化治疗的疗效。经过大量动物实验和临床 病理的对照研究，现已发现某些血清学指标对判断肝纤维 化有一定的参考价值。

2.1血清透明质酸的检测

肝纤维化时，由于肝内星状细胞合成透明质酸增加， 且肝血窦毛细血管化，肝血窦内皮细胞受损伤导致其对血 浆中透明质酸的摄取和降解减少，故血清透明质酸水平明 显升高。研究显示，慢性病毒性肝炎患者血清透明质酸水 平与肝纤维化分级、肝脏炎症活动指数密切相关。当肝纤 维化程度加重时，血清透明质酸水平明显升高；病情缓解 后，血清透明质酸水平则明显回落。特别是肝纤维化发展 至晚期肝硬化时，由于肝血窦内皮细胞功能低下，故血清 透明质酸水平变得更高。用放射免疫测定法（radioimmu­noassay, RIA) 检测，血清透明质酸水平等于或大于 120 pg/L时提示存在肝纤维化。

2.2血清in型前胶原氨基端肽的检测

II 型前胶原氨基端肽？1"0(»1138 6111)^]111\|-611(1(^口1记- ase，pm NP 是 n 型前胶原（type IE procollagen, PCM)分 泌到细胞外后被肽酶切下的N端肽，血清中PDINP升高提 示肝脏纤维增生活跃。动物实验研究表明，血清PINP水 平升高和肝组织中胶原mRNA及转化生长因子-p mRNA水

平的升高密切相关。临床研究也发现，血清PIDNP水平与 肝纤维化程度呈正相关，是反映肝纤维增生的指标。然而， 它可受肝脏炎症活动指数的影响，在急性肝炎时亦可升高。 由于血清PillNP水平与PC DI呈正相关，故临床上较常进行 操作较为简单的pcm检测。ria检测pcm水平等于或大 于18jiig/L时，提示存在肝纤维化。

2.3血清IV型胶原的检测

因IV型胶原在合成代谢过程中无需去除端肽而沉积于 细胞外基质，故血清中IV型胶原的含量升高反映了肝血窦 基底膜的更新率加快。基础和临床研究均发现，血清IV型 胶原水平和肝纤维化、门静脉高压程度密切相关，而与肝 脏炎症活动指数关系较小。RIA检测肝纤维化时IV型胶原 水平大于140 pg/L。研究表明，血清IV型胶原的检测对判 断肝纤维化和肝硬化均具有较高的敏感度和特异度。

2.4血清层粘连蛋白的检测

层粘连蛋白（laminin, Lam)和IV型胶原是基底膜的 主要成分，它们对于细胞的生长、分化及运动具有调节作 用。血清中Lam水平与肝纤维化程度及门静脉压升高程度 密切相关。RIA检测Lam水平大于180 |xg/L时，提示存在 肝纤维化。

2.5其他血清学指标的检测

包括金属蛋白酶组织抑制因子-1、基质金属蛋白酶、 单胺氧化酶、赖氨酰氧化酶、免疫反应性脯氨酸羟化酶、 N-乙酰-p-氨基葡萄糖苷酶、脯氨酸肽酶、P-Z肽酶和胶原 酶等。目前，对金属蛋白酶组织抑制因子-1的研究较多。 血清中金属蛋白酶组织抑制因子-1水平升高，提示肝脏细 胞外基质的降解度下降，纤维组织增生。其他血清学指标， 或因特异度、敏感度低，或因测定方法复杂等原因而在临 床实验室中较少应用。

大量研究证明，上述血清学指标与肝纤维化程度呈正 相关，且这些指标从慢性肝炎、肝纤维化至肝硬化逐步升 高。然而，应注意的是，这些血清学指标并非特异性的， 如慢性肺部疾病——慢性支气管炎、肺结核、矽肺、肺气 肿等的病人以及长期吸烟的人，其上述检测指标亦常升高， 故不能单凭1次检测结果而作出是否患有肝纤维化的诊断。 动态地综合分析多项检测指标有助于判断肝纤维化程度、 发展趋势和治疗效果。

3影像学检查

各种常用的影像学检查，如超声检查、CT检查、磁共 振检查、放射性核素扫描等都可以显示肝脏的大小、形状，

肝包膜是否光滑，肝实质是否均匀，有否结节，血管走向 是否清晰等。

3.1趄声检查

目前在临床上常用的有B超检査和彩色多普勒超声检 査2种，后者的清晰度较好。肝纤维化时，肝包膜变得不 光滑，肝内血管不清晰，肝缩小，肝右叶斜径小于110 mm,门静脉内压升高，门静脉主干内径大于13 mm,脾脏 充血性肿大，脾肿大患者的副脾显示率较高。胆道系统也 常受累，胆囊壁可增厚、模糊，回声增强，胆囊腔内可见 息肉、沉积物或结石。另外，随着肝纤维化病变的发展， 肝内管道结构发生异常改变，如管径变窄、管壁不平整、 走行弧度异常或脉管显示不清等是超声检查诊断肝弥漫性 病变，特别是判断肝纤维化有否进展至肝硬化的重要指征 之一。

超声检查在影像学检査中最常用，其优点是对机体无 损伤，费用相对便宜，可动态观察肝脏的变化，同时可探 测患者是否合并腹水和胸腔积液，这对肝纤维化的诊断、 病情变化及预后评价有重要的参考价值。但其结果易受仪 器性能、操作者技术水平和病人个体差异等因素的影响。

3.2 CT检查

肝纤维化时，CT检查可表现为：①肝各叶大小比例失 调：左叶、尾状叶可增大，右叶缩小•，②肝变形：肝表面 局限性隆突或呈波浪状，肝裂增宽；③肝的CT值降低： 比较肝的密度时，常以脾为标准，平扫时，正常肝CT值 高于脾CT值，少数人两者可接近，一般不应低于脾脏， 肝纤维化后，由于不同程度的脂肪变性，可使肝密度减低， 肝CT值小于脾CT值，多为一叶性或灶性肝密度降低， 肝、脾的CT值之比可以倒置；④脾肿大：一般认为，脾 脏超过5个肋单元者，可判断为脾肿大；⑤腹水：肝纤维 化严重时，特别是已到肝硬化失代偿期时可出现腹水；⑥ 其他征象：肝门增宽、胆囊移位、肝门及胃周围的静脉曲 张等。

一般的CT检査对患者进行评估的敏感度和特异度不 够高，也存在人为测量的误差。目前，具有更高的时间分 辨力、空间分辨力、密度分辨力的多层螺旋CT以及CT灌 注成像等的应用，为CT检查诊断肝纤维化提供了新的途径。

3.3磁共振检查

肝纤维化时，磁共振检查表现为：①肝各叶大小比例 失调，肝裂增宽；②肝表面呈波浪状，甚至驼峰样改变; ③单纯的肝纤维化可不影响T,值、T₂值，但脂肪变性， 尤其是局灶性脂肪变性则可形成不均匀的信号，肝细胞再 生结节在T₂加权像表现为低信号；④可显示门静脉与体循 环之间的侧支循环，矢状位可显示扩张的脐静脉；横轴位 可显示胃冠状静脉及脾静脉和左肾静脉间扩张迂曲的静脉; 脾静脉、胃冠状静脉、食管静脉等亦可在冠状位显示；⑤ 其他征象：肝纤维化严重时可见肝外门静脉扩张、脾肿大、

腹水。

磁共振检査与CT检査一样存在敏感度和特异度不够 高的缺点。但现已有磁共振对比增强检査、磁共振波谱、 磁共振灌注成像等技术，提髙了对肝纤维化检测的质量, 磁共振对肝纤维化的评价已越来越被临床医师所重视。

3.4放射性核棄扫描

做肝、脾扫描时，静脉注射的同位素锝["^mTc]硫化胶 体混悬液可迅速被网状内皮细胞所摄取，正常肝脏其放射 活性分布均匀。当肝纤维化明显时，肝出现弥漫性实质性 病变导致肝脏摄取放射性核素减少，而且不均匀。但由于 超声检査、CT检査和磁共振检査有较好的图像显示与判断 效果，受辐射的危险性较小，因此，在临床上，放射性核 素扫描已较少应用。

4肝活组织病理学检查

到目前为止，肝活组织病理学检査（活检）仍是诊断 肝纤维化和肝硬化的“金标准”，通过对肝活检标本连续 切片、染色来判断肝组织的结构、炎症和纤维化改变情况。 1994年新的国际慢性肝炎分级、分期标准建议将肝纤维化 作为病情分期的依据。我国2000年西安全国肝病会议通过 的标准，将肝纤维化程度分为〇~4期，①0期：无纤维 化；②1期：汇管区纤维化扩大，局限于窦周及小叶内纤 维化；③2期：汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶 结构保留；④3期：纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化; ⑤4期：早期肝硬化。

然而，肝活检本身也存在一些问题，例如难以避免出 现取样误差，即1次取材只能反映肝脏局部的情况，不一 定能代表整个肝脏的状况，且肝活检具有一定的创伤性和 危险性，难以反复进行，故不便于肝纤维化的动态观察或 疗效判断。

5 小结

肝纤维化的诊断是十分重要的，若早期诊断，早期给 予适当的治疗，则可减缓或防止其进一步发展为肝硬化。

目前，临床上可采用血清学检查、影像学检查、肝活 检等诊断肝纤维化。肝活检仍是诊断肝纤维化和肝硬化的 “金标准”，但其有一定的创伤性、局限性和危险性，应慎 重施行。其次，较常被采用的是血清学检査，通常同时检 测透明质酸、PCffi、IV型胶原和Lam 4项（肝纤4项）。 影像学检査具有无创性、客观和可以反复进行检查的优点， 其中超声检査的费用较低，对病人无损伤，故最常被采用。 以上各项检査都有其优、缺点，临床上应对多项检测结果 作综合分析、动态观察，才能对肝纤维化的程度、发展趋 势和治疗效果作出较为客观的判断。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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