肝硬化发展的可逆阶段与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究是向肝硬化发展的可逆阶段^[1]。因此，肝纤维化诊断备受关 注。预防或减轻肝纤维化对大多数慢性肝病的治疗至关重要。 1肝纤维化的病理过程

慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、脂肪型肝炎、免疫型肝炎、 血吸虫病、药物性肝病等致病因素持续激活肝星状细胞 (HSC)，使其转变为“肌成纤维细胞”，HSC通过增生和分泌细 胞外基质（ECM)参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，最 终导致肝纤维化。

2肝纤维化血清学检测的优势

肝纤维化的检查手段有肝活检、影像学诊断及血清学诊 断。虽然肝活检仍是肝纤维化检查的“金标准”，但局限性也很 突出。首先因肝活检是一种创伤性检查，穿刺的疼痛以及其他 并发症使许多患者不愿接受此项检查;其次，肝穿刺的盲目性， 取材不够等原因带来一定误差，据估计有24%的假阴性®。 影像学评估以超声较普遍，但目前影像学技术不能评估肝纤维 化的早期阶段。血清学诊断具有明显优势、取样方便、价格低、 无创伤的优点，因而易于评估，是目前应用最广泛的肝纤维化 诊断方法。

3肝纤维化的血清学指标

因肝纤维化是由HSC被激活增生和分泌ECM参与肝纤 维化形成和肝内结构重建造成的，因此，肝纤维化检测的血清 学指标多为ECM成分，ECM分为胶原蛋白、非胶原蛋白及糖 胺多糖(GAG)。（1)胶原蛋白：已知胶原蛋白成分19种，常用 于检测肝纤维化的成分为in型前胶原N端肽、W型胶原^[3__^3]。 (2)非胶原蛋白：已知非胶原蛋白成分10余种，包括层黏连蛋 白（LN),对肝纤维化的诊断有一定价值^[6_^8]。（3)GAG:若干种 GAG中透明质酸（HA)含量高，推测HA对促进肝纤维化有 直接作用，对临床诊断有一定价值^[9       »

4肝纤维化血清学指标的临床意义

HA可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞 受损状况，有学者认为本指标较肝活检更能完整反映出肝的整 体状态，是肝纤维化和肝硬化的敏感指标。可用于估计肝病发 展趋势及预后。在肝病进展中，其浓度由低至高依次为急性肝 炎、慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化。HA还是肝癌 及其他恶性肿瘤的辅助诊断指标。有些肝硬化患者HA不升 高，可能与其肝脏合成功能有关。

LN可反映肝纤维化。正常肝脏间质含少量LN，在肝纤 维化和肝硬化时，肝窦周围间质细胞及胆管上皮细胞中mR- NA增加3倍左右，窦周间隙中LN含量增加10倍左右。与基 底膜相关疾病有关：先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升 高，而羊水中LN含量反而下降，提示可能与肾小球及胎盘螺 旋动脉损伤有关。血清LN的升高与恶性肿瘤浸润转移相关。 血清LN与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关。

监测食管静脉曲张程度。肝窦内纤维化发生时，LN沉 积，肝窦基底膜形成使窦腔变窄，肝内血流阻力增加，是门静脉 高压的病理基础，导致食管静脉曲张破裂出血。

ID型前胶原N端肽(PfflP-NP)，（1)可作为肝纤维化分级 的指标：P III P- N P与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无 特异性，其他器官纤维化时，PI1IP-NP也升高；（2)可用于慢性 肝病的预后判断:持续P1I1P-NP升高的慢活肝，提示病情可能 会恶化并向肝硬化发展，而PIH P-NP降至正常可预示病情缓 解；（3)可反映肝纤维合成状况和炎症活动性：早期肝硬化显著 升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬化、肝萎缩患者血清P 1IP-NP不一定增高。

血清W型胶原（C1V)水平升高可较灵敏反映出肝纤过程， 在肝纤维化时出现最早，是肝纤的早期标志之一。（1)反映肝

纤维化程度，随着病程演变，C1V胶原的血清含量逐步升高； (2)对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值；（3)药物的疗效观察和 预后的重要依据，药物治疗后血清CIV明显减少，患者康复，C IV随之下降，与肝组织学的改变完全一致“4)在基底膜相关疾 病可出现CIV水平的异常，如甲状腺功能亢进，中晚期糖尿病、 硬皮病等。

S肝纤维化诊断血清学指标的联合测定

由于肝纤维化ECM成分纷繁复杂，种类繁多，单检测一 种成分难于做出明确诊断。肝纤维化血清学指标（HA、LN、P fflP-NP、CIV)共同表现出灵敏度较低，特异性差的特点。随着 肝纤维化血清学指标由传统的放射免疫法向化学发光法的改 进，灵敏度大幅提高。我国学者做了大量研究，通过肝组织活 检对照，认为H A、L N、P DIP- N P联合检测，可以减少临床对慢 性肝病诊断的误诊率和漏诊率。HA、LN、CW_、PDI P-NP联合 检测在慢性肝炎肝纤维化诊断的阳性率为92%^[11、因此，联合 血清学检测诊断肝纤维化非常必要，有条件的实验室还可联合 其他血清学指标，实行五联检（LA、LN、CJV、PI11P-NP、PLD8 合检测），有报道称可进一步提高检测阳性率^["^]。

6小 结

肝纤维化是肝病向肝硬化发展的可逆阶段，血清学检测因 取样方便、价格低、无创伤而易于被患者接受，由于肝ECM种 类繁多，每种血清学指标特异性不高，不能全面反应肝纤维化 各个阶段。国内众多学者通过肝组织活检对照，证明肝纤维化 血清学指标联合检测有助于肝纤维化诊断，阳性率显著提高， 优于传统的肝活检和影像学诊断，因此，肝纤维化血清学联合 检测是肝纤维化诊断、疗效评估的重要手段，可以被应用于 临床。

  成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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