肝纤维化的血清学诊断与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

纤维化(liver fibrosis, LF)的血清学诊断 是近年来研究最广泛的非创伤性LF诊断方 法。由于取材方便，费用低，便于开展，较为实 用，具有较好的应用前景。目前，已有近二十种 检测血中的细胞因子、细胞外基质(ECM)成分 及其代谢产物和参与代谢的酶活性的指标。现 将临床上常用的指标综述如下。

1 DI型前胶原氨基端前肽(PDIP>

Pffi P代表肝脏合成胶原的情况，反映肝纤 维化的程度和活动性。Rohde首次系统地报告 了血清pup含量与fF病的关系，发现血清pm P含量在无症状HBsAg携带者为正常，慢性活 动性肝炎患者有70%升高，急性肾功能衰竭者 可升髙8倍，但肾功能恢复正常后，血清PDIP 也降为正常;血清PDI P水平与汇管区炎症、门 脉周围坏死及肝小叶内坏死有显著的相关性， 但与纤维化的程度无相关性；血清pm p水平 与肝脏疾病的活动有关，但不能反映肝纤维化 的程度，而且血清PUP水平也受年龄因素的 影响，在妊娠及年幼的动物和人体中，血清pm p水平明显升高，老年人轻度升髙^[1]。在肝硬 化时血清pm p虽有明显升高，但对区分各种 肝病的意义是有限的^[2]。但也有人认为，血清 PDIP水平与肝纤维化有较好的相关性^[3]。还 有人认为，血清pm p水平与原发性胆汁性肝 硬化的组织纤维化程度有显著的相关，而与匿 性丙型肝炎肝纤维化程度无明显相关^[4]。近 年来将血清pm p水平与其它指标结合组成综 合性指标来评价肝纤维化，似有较好的诊断价 值。有研究报告表明，I型前胶原羧基端前肽

(pip)与phip的比(pi p/pdip)对肝硬化的诊 断意义较单个指标明显增强，在肝硬化时pip/ pdip比值明显高于慢性病毒性肝炎，认为 PIP/PDIP为反映肝脏纤维形成的一个较好的 指标，当该比值大于12时提示有肝硬化发 生^[5]。Weigand等^[6]长期随访慢性肝病患者， 发现血清PUP升高的患者临床病情趋向恶 化，并向肝硬变发展，但是肝脏炎症坏死时，血 清PIIIP显著升髙，可能与原有的前胶原降解 有关。在大鼠营养缺乏性纤维化的研究中，研 究者将血清PDIP含量的动态曲线对时间进行 积分，计算PDIP动态曲线下面积，发现该面积 与肝脏胶原含量有极好的线性关系，但肝硬化 组与正常对照组有两条不同的相关曲线(均为 7=0.99)，若将血清PDIP含量与体重相比，以 其比值对时间积分，此积分值与肝组织胶原含 量同样呈极好的线性关系，而且肝硬化组与正 常对照组均为同一条相关曲线，并且此曲线不 受年龄因素的影响^[7]。梅长林等^用放免法 (RIA)测定PDIP,发现血清PDIP值与门脉区 成纤维细胞数显著相关。殷蔚荑等^[9]对67例 肝病患者作了肝组织学检査，血清PDIP值与 肝纤维化程度正相关;PDIP还对肝病的预后有 一定的价值。

2 III型前胶原(PC III)

PCDI是完整的DI型前胶原分子。血清PC DI诊断肝纤维化与PDIP有相似的临床意义。 李伟道等^[11)]建立了 RIA法测定pcm，并对 1199例慢性肝病患者进行了检测，37例进行了 肝活检，肝纤维化与PCDI正相关。肝脏炎症坏

72     咸宁学院学报（医学版)2003 年第 17 卷第 1 期〔Journal of Xianning College(Medical Sciences)〕

死时，虽无纤维化增生，合成未增加，但降解增 加，血清PDIP亦可增加，而直接测大分子的 PC IE可以排除此干扰。

3 IV 型胶原（COL1V)

COLIV是基底膜的主要成分，正常情况下 COLIV分布在血管、胆管的基底膜。当肝纤维 化时，基底膜遭到破坏或改变，COLIV明显增 加，进一步导致肝窦毛细血管化，从而加重肝损 伤和肝细胞功能障碍。它反映胶原的降解，且 在纤维化的早期增加最明显，并随着肝纤维化 的加重，血清中的含量逐渐增加^[11]。酒精性肝 炎和重症肝炎时血清COLIV也显著升高，药物 治疗后则明显减少，与肝组织学改变一致。因 此，COUV作为一个判断预后的指标倍受重视。 但是，在全身结缔组织病、肾纤维化、甲亢时 COUV也增高，应注意鉴别。IV型胶原的7S区 (7S domain)的血清含量也被作为肝纤维化的 诊断指标之一，并有人认为这是对病毒性肝炎 患者肝纤维化程度诊断的最有价值的指标，P DIP为次优指标^[3]。血清IV型胶原水平也与肝 纤维化程度有显著的相关性。在肝纤维化时， 随着病变的加重，血清胶原酶活力逐渐降低，并 与血清pm p和iv型胶原7S区水平呈显著的 负相关，表明肝纤维形成时，血清胶原酶活性降 低，而血清金属蛋白酶组织抑制物（TIMP)水 平则随着病变的加重而增加，并与血清胶原酶 活性呈显著的负相关^[11]，与肝纤维化程度有显 著的相关性^[3〃^2]，对肝纤维化诊断的总的敏感 性为 71%[¹²]。

4层粘连蛋白（LN)

LN也是肝脏基底膜的成分，肝纤维化时， LN降解增加，肝窦毛细血管化，血清LN增 加。LN与肝纤维化特别是门脉高压正相关。 此外，原发性肝癌和其他肿瘤LN也可以持续 增高，它表明肿瘤的浸润与转移。血清LN增 高与糖尿病肾小球硬化有一定的关系。还有人 发现，肝硬化患者LN水平与肝功能Child分级 有显著关系，并与反映肝功能不全及饮酒的指 标如细胞平均体积、胆红素浓度及低蛋白血症 等有明显的关系，LN的增加可能与肝功能不

全导致分解减少有关。因此，血清LN水平可 反映肝病的严重程度及饮酒的程度，对其它肝 功能实验有补充意义，但其本身并不能提供更

多的信息^[13]。

5透明质酸(HA)

HA是ECM蛋白多糖的一个组分，肝脏内 皮细胞参与其降解，是反映肝脏内皮细胞功能、 肝纤维化及肝硬变的指标。张鲁榕等^[14]报道 HA> 250_Mg •   ¹，且有急肝或慢肝病史，但无

肝硬变症状，A/G亦正常，应高度怀疑肝硬变 (亚临床型）。在预测肝硬变方面，HA的敏感 性超过P1EP。动态监测HA，若持续增高，则 提示进行性肝损伤，预后不良。HA在慢性肝 病时也有显著升高，在肝硬化时达最高水平，对 肝纤维化也有一定的诊断意义。Guechot等近 来的研究表明，血清HA水平与原发性胆汁性 肝硬变和慢性丙型肝炎患者肝组织纤维化程度 有显著的相关性，并不受年龄因素的影响，提示 在慢性肝病时血清HA水平是反映肝纤维化程 度的重要指标^[4]。

6金属蛋白酶组织抑制物-l(TIMP-l)

TIMP是胶原酶的抑制物，是降解ECM的 主要酶类。慢性肝炎和肝硬变时，血清胶原酶 活性降低而TIMP活性增高，其中TIMP-1活 性最强。TIMP-1在酒精性脂肪肝患者中不升 高，而早期酒精性肝纤维化即有升高，因而可以 鉴别酒精性脂肪肝与早期酒精性肝纤维化^[15]。

7 PGA指数

PGA指数是诊断酒精性肝纤维化的一个 指标，它是将疑血酶原时间（PT)、7谷氨酰转 肽酶(GGT)活性和血清脂蛋白Al(Apo A1)浓 度综合而成的一个指标。Teare等发现PGA指 数>3时诊断肝硬变的特异性为81%，敏感性 为91%，而血清P!EP>0.7U/ml时其特异性 为81 %，敏感性为94%。这二个指标综合敏感 性为85%，特异性为93%，可减少肝活检的必 要性，并可作为抗肝纤维化药物疗效评价的有 效指标^[16]。基质金属蛋白酶（MMPs)的另一 种抑制物八₂—巨球蛋白（A₂M)与PGA指数联

合形成PGAA计分法，诊断肝硬化的计分值为 7,其特异性为79%，敏感性为89%，较单纯的 PGA指数有显著提高^[171。

8有关肝纤维化细胞因子

与肝纤维化有关的细胞因子已有20余种， 但直接涉及肝纤维化的有转化生长因子(TGF- (31)，它对星状细胞、Ito细胞等激活、增殖、 ECM表达、TGF-(3受体基因表达均有促进作 用。IFN-7对星状细胞、It〇细胞的增殖，胶原 合成、分泌均有抑制作用。测定血清TGF-{31, IFN-7和TGF-a对判断肝纤维化的程度和预 后有较大的价值^[18]。

血清学指标对肝纤维化的诊断、病情的变 化、评估预后及指导治疗均有非常重要的价值。 但肝纤维化时,ECM成分繁多，形成机制复杂， 且目前还没有取得具有确诊意义的指标，因此 只有联合检测，综合分析，密切结合临床和病 理^[19],才能对肝纤维化作出正确的诊断。

     成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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