肝纤维化诊断和疗效评估共识与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝纤维化是各种慢性肝病进展中由于肝内纤维生成与 降解失衡，致使过多的胶原在肝内沉积，常伴有炎症，并可发 展为肝硬化。长期以来，临床主要依赖肝活检病理检査来诊 断肝纤维化并确定其程度。近年，国内外致力于研究无创性 肝纤维化检査及其评估系统。我国许多单位已做了大量工 作，发现临床、生化、影像和综合评判具有重要的参考价值。 2〇〇2年5月14日至15日在上海召开的肝纤维化组织学诊 断和疗效评估专题研讨会上,遨请了 10余位国内著名学者， 就肝纤维化的组织病理诊断、非创伤性诊断和疗效评估展开 讨论并取得基本共识，现介绍如下。

肝纤维化的诊断

1.  组织病理学诊断

1.1    肝活检组织病理学检査的基本要求：病理组织学检 査是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度，以及判定药物 疗效的重要依据。为避免因肝穿组织太小给诊断带来困难， 力求用粗针穿剌（16 g为宜），标本长度须在1 cm以上（1.5 〜2.5 cm)。在镜下至少包括6个以上汇管区。肝穿标本应 作连续切片，常规作苏木精-伊红、网状纤维和（或）Masson三 色染色，以准确判断肝内炎症、结构改变及纤维化程度，并根 据需要增加免疫组织化学染色或病毒抗原（或核酸）的原位 检査。病理医师应力求对病变定性准确，划分程度恰当，并 密切与临床相结合，保证病理诊断的准确性。

1.2    慢性肝炎组织学分级（grade,G)、分期（stage,S):依据 2000年西安全国肝病会议通过的标准,将肝炎病变依炎症活 动度和纤维化程度分别分为1〜4级和1〜4期，前者又将汇 管区和汇管区周围炎症与小叶内炎症分为两项，分别按程度 定级，当两项的程度不一致时，总的炎症活动度以高者为准 (见表1)。

表1慢性肝炎分级、分期标准

	炎症活动度			纤维化程度
级(G)	汇管区及其周围 小叶内		期(S)	纤维化程度
0	无炎症	无炎症	0	无
1	汇管区炎症	变性和少数	1	汇管区纤维化扩大，局限
		点状坏死		窦周和小叶内纤维化
2	轻度PN	变性，点、灶状	2	汇管区周围纤维化，纤维
		坏死或嗜酸小体		间隔形成，小叶结构保留
3	中度PN	融合坏死	3	纤维间隔伴小叶结构紊乱，
		或见BN		无肝硬化
4	重度PN	BN广泛，累及多个	4	早期肝硬化
		小叶(多小叶坏死）
PN：	碎屑坏死；BN:	桥接坏死。

病理诊断以病因为基础，按G、S确定慢性肝炎的轻、

中、重度，诊断内附分级分期。如中度慢性乙型肝炎仏^。

2.  非创伤性诊断

2.  临床评估：临床评判系统包括：相关病因、年龄、性 别、病程、发病过程、治疗情况及目前临床表现等观察参数。 病原是决定病理改变特征及病变的基本因素，应积极探査原 发性或继发性、单因素或多因素以及病变不同阶段的相关病 因。肝纤维化的临床表现为慢性肝炎、门脉高压症及伴随于 原发病的其他临床综合征。应尽量采用量级化观察，将症 状、体症的轻重程度和数量多寡进行综合计分评估。

3.  血清生化学评估：血清生化学评估应动态联合检测 有意义的指标，其中包括肝纤维化血清标志物、相关肝功能 及必要的免疫功能检査。①血清标志物：应为有助于预测 或监测肝脏内炎症和纤维化、肝脏纤维生成或降解反应的 相关参数。目前认为反映细胞外间质（ECM)成分的透明质 酸（HA)、D1型前胶原肽或其代谢片段（包括PIEP、PniNP、 ?11〇?)、；^型胶原或其代谢片段（包括？以，？、？1¥，(：1、 PIV)及层粘蛋白（LN);反映ECM改变相关酶的基质蛋白 酶抑制因子-l(TIMP-l)和反映纤维化形成的相关细胞因 子转化生长因子PUTGFP1)进行联合检测较有意义。上述 6项指标中有2项或以上指标有异常者具有肝纤维化诊断 提示意义。目前认为这些指标对纤维化分期无直接指导意 义。检测中应特别注意检测标本的新鲜度并避免反复冻 存，同时应选用质量可靠的检测试剂，力争在同一家医院或 实验室做到定人、定机、定试剂并有良好的质量控制，以便 在实际应用中动态观察和比较各项指标的变化。②相关肝 功能和免疫功能：除Child-Pugh分级外，Alb、PT、AST、 AL/^GGLApoA,、a₂-巨球蛋白、7-球蛋白、IgG及AFP等 可用于辅助观察。

4.  影像学评估：超声、CT和（或）MRI的合理选用及 相互对照验证，有助于动态观察。量化或半量化标准观察 肝脏的弹性、肝脏体积、肝脏表面的边缘、肝包膜厚度、肝实 质、肝内血管和胆管、脾脏和脾静脉以及胆囊等指标的改 变，对肝纤维化的诊断和评估病变的活动度可提供有价值 的参考资料。

现有的资料表明，门静脉主干、门静脉每分钟血流量参 数、脾厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与 肝纤维化的程度有较好的相关性。

肝纤维化的治疗原则

2.2  肝纤维化治疗的基本原则

3.  了解病因、病理生理基础和纤维化进展的自然史；

4.  明确纤维化的分期以及疾病的活动程度；

5.  满足安全、有效并对肝脏有特异性靶向要求；

6.  合理安排科学序贯性和治疗的时间性^

1.3    肝纤维化治疗策略

5.  去除病因；

6.  细胞保护/抗氧化；

7.  抗炎症/免疫调节；

8.  抑制肝星状细胞（HSC)活性；

9.  调节ECM合成和降解；

10. 促进HSC凋亡；

11. 刺激肝细胞再生。

疗效评估

2.3  疗效评估的基本原则

[8]                 分别按肝组织病理学和临床综合评定系统评估其 疗效，不以“总有效率”作为判断疗效标准；

[9]                 疗效考核包括治疗终止时效果和停药3个月或更 长时间随访的持续效果；

[10]            有效者应在停药后病情无反复或再次用药仍有效。

2.4  组织病理学疗效评估

半定量计分系统（SSS): SSS是针对研究目的而设的 数学模型，其代表病变的相对严重程度，是病理学家依据大 量科学数据和随访资料，经反复验证，确定各类病变在疾病 进展中的意义，然后依据病变程度和严重性予以的量化（见

表 2、3)。

疗效判断标准：①有效：肝组织活检肝纤维化SSS评分 较治疗前下降>2分。②无效：凡未达到有效标准者为无 效_。

2.5  非创伤性指标的疗效评估

可按临床、生化、影像三大部分参数改变考核治疗的显 效、有效和无效。

J Diagn Concepts Pract 2002 ,Vol. 1 ,No. 3

表2炎症活动度半定置计分系统

计分	汇管区炎症(P)	小叶内炎症OJ	碎屑坏死〔PN>	桥接坏死(BN)
0	无	无	无	无
1	部分汇管区，少	变性和少数	局限PN	偶见，主为P-P
	量炎细胞浸润	点状坏死
3	多数汇管区，较 多炎细胞浸润	多数灶状坏死	多数汇管区PN 达周长50%	少数出现C-P
4	汇管区扩大，炎： 细胞集聚/淋巴	灶状坏死相融合	m广泛，> 周长 50%，深达小叶	多数小叶结构 失常(包括多小
	滤泡形成		中带	叶坏死〉
计分：P+L+2X (PN+BN)
	表3	纤维化半定量计分系统
计分	小叶（L)	汇管区（P)	纤维间隔4
	静脉周/窦周		数量4)	宽度CW)
0	无	无	无	——
1	局限、少数	扩大无隔	^6/10mm	细
2	弥漫、多数	扩大有隔	>6/10mm	疏松、宽
3	——	肝硬化	肝硬化	致密、宽
4	——	一一		>2/3活检面积

计分.• L+P+2X;N + W>;":标本内仅一细纤维隔，W计分0.5; 间隔宽度居两者之间者，计分取平均值

111]          血清肝纤维化标志物：有效者在疗程结束后应满足 前述6项指标中至少2项或以上，测定值较治疗前下降> 40%,且停药后维持稳定。

112]          相关肝功能和免疫学指标：有效者在疗程结束后应 有明显改善，各项指标趋于正常，且停药后维持稳定。

113]          临床症状和体征：有效者在疗程结束及其以后随访 中，临床症状和体症明显减轻并稳定。

U)影像学：有效者在疗程结束后，上述5项影像学指 标中至少门静脉主干内径和脾厚度有明显缩小。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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