肝纤维化诊断方法研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

我国是各种肝病的高发国家，特别是肝癌的发病率也高居 世界前列。在肝癌早期发病过程中，肝纤维化是一个重要的病 理学基础，而肝纤维化是由于在各种慢性肝病过程中肝内胶原 蛋白生成和降解动态平衡发生紊乱，从而使得过多的胶原在肝 内大量沉积，并伴发炎症反应，继而引发肝硬化并最终导致肝 癌。因此，在早期肝病中快速准确诊断肝纤维化并及时采取治 疗措施对临床肝病的治疗具有重要的意义。

一、 肝纤维化诊断现状

在过去的几十年里，肝病理组织学检查一直是肝纤维化诊 断的重要指标，是明确诊断和衡量肝脏炎症程度、纤维化程度 和判断药物疗效的重要依据，但此过程也具有较大的局限 性^n]。首先，在病理组织学检查过程中需要进行肝组织抽样检 查，而抽检的样品只占整个肝脏很小的一部分（大约为1/ 50 (KK))，因此在抽样的过程中可能会出现抽样误差，特别是对 较小的活组织样品进行检查分析其次，在病理组织学检查 过程中，检查者的主观因素占较大的因素，在没有统一标准的 情况下很容易出现对相似肝损伤却做出不同的判断；最后，肝 病理组织学检查是创伤性检查，大约有20%的病人会出现相 关病症，其中约有〇. 5%病人会伴发渗血或胆道出血等并发 症^[31,鉴于此原因，肝病理组织学检查使得病人的耐受性较差， 特别是当病人需要进行多次重复检查。此外，现在更多病人已 经意识到现代医疗水平已经能够进行肝纤维化非创伤检查，所 以不愿意接受肝病理组织学检查。

尽管有着以上种种局限性，但广泛的让病人接受肝纤维化 非创伤性检查用以代替病理组织学检査仍还有一定的阻力。 首先，缺乏整套精心设计的研究方法用以验证肝纤维化非创伤 性肝脏检查的精确性，并且缺乏足够的外部验证该检查方法； 其次，虽然现阶段有很多用以评价肝纤维化程度的新方法不断 地提出，但却缺乏实践和时间去验证这些方法的可靠程度；第 三，非创伤性检查本身并不是一个理想的“黄金标准”；最后，非 创伤性检查可作为经典般的方法还有很多阻力，依然有很长的 路要走。基于上述因素，使得肝病学领域中非创伤性检查在临 床实践中进展缓慢。但在法国，三项经过公共卫生体系验证的 方法已经在日常的临床实践中实施，这三种方法为Fibrotest， Fibrometer 和 FibroScan。

二、 肝纤维化非创伤性检查

在最开始的肝纤维化非创伤性检査方法是通过常规生化 检查或血液学检查来对肝纤维化程度进行评判，这类方法是基

于血清学标记（第II类生物标记）方法间接的对肝纤维化程度 进行判定，但此种方法对于判断肝纤维化病理变化程度有着一 定的局限性。随后，越来越多的研究者研究出更多的生物标记 方法对肝纤维化程度进行更精密的病理生理学标记，这些标记 物可以探查细胞外基质的波动和纤维化细胞的变化，而此类标 记被称为第I类生物标记。最后，随着成像技术的发展，成像 技术已经作为一种新的肝纤维化诊断工具成熟的运用到肝纤 维化病理诊断中。

(一）    常规血清学标记

一般来说，在肝病诊断进程中，将第II类生物标记同肝功 能常规检查相结合对肝纤维化或肝硬化程度进行预期的判断 具有一定的说服力，并且在群体病例中也得到验证^{14 Ul1}。肝功 能常规检查和生物标记的联合运用可能会增加对肝纤维化和 肝硬化诊断的精确度虽然运用此种方法不可能对个体 的肝纤维化程度做出具体的判断，但是这些已经公布的数据奋 50%〜70%的概率对那些具有明显或者没有任何表征的病人 做出阳性或者阴性的预期判断^[1]。但这种方法最大的缺点就 是对那些患有轻度肝纤维化的病人不够灵敏，以致不能及时做 出正确的判断而耽误治疗。

(二）    肝纤维化生物标记

肝损伤后，肝星状细胞的活化对发生肝纤维化占据着举足 轻重的地位。活化的肝星状细胞在肝纤维化进程中由静止态 转变为具有增殖性、纤维化性和收缩性的肌成纤维细胞，当细 胞外基质蛋白的降解和生成的平衡发生紊乱后就会发生肝纤 维化^h2]。尽管肝纤维化在肝损伤中是一个局部的反应，但是 在纤维化进一步加重后纤维化细胞因子的血清水平、细胞外基 质蛋白和降解产物将会明显的增加。因此，对病人的血清进行 生物标记将会有效地检测肝纤维化是否加重。所以，现在最为 常用的检测方法是对细胞外基质蛋白的生成和降解进行测量， 或者检测调控这些蛋白的酶活性，具体可检测透明质酸，胶原 酶及其抑制剂（组织金属蛋白酶抑制剂「^T1MP1)和纤维化细胞因 子（例如转化生长因子卩这种生物标记检测方法在 肝纤维化的初始阶段也存在缺乏敏感性等局限性，与此同时容 易受到肾或肝功能衰竭的影响从而缺乏特异性。目前，已有很 多基于纤维化生物标记物的产品申请专利，相信在不久的将来 会实现商业化。

(三）    肝纤维化成像技术

历年来超声波扫描技术、CT扫描或者MRI已成为探索肝

病发生发展过程屮.®耍的技术手段。当肝脏发生显著性纤维 化和发生门静脉血过高的迹象时，这些方法G能够检测肝实 质细胞发生的变化。仴是此类方法对早期肝纤维化病人的甄 別几乎没有明显效果。最近.肝脏光学分析（'T成像技术 (Fihr(K'T)已经对患科丙型病毒性肝炎（H('V)的病人进行肝 纤维化评估¹〜。何是Fibro-CT技术相对于血淸生物标记更加 站货和耗费时间。

瞬时弹性成像（TK)技术是一种广泛在欧洲对肝纤维化权 度进行评估的成像技术^|141。此项技术是将龙和li低频的S动 传送到组织上，诱导组织产生横波并在肝脏中传播。脉冲反射 超f波跟随着这种横波并测量它的速度•横波的传输速度同绀 织的刚性有着直接的关系（组织刚性越强，传播速度越快）（见 图1),,这种方法具有以下优点：（1)检测速度快.具冇非创ft 性和坷重复性的特点；（2)同肝脏病理组织学检查相比.n!■以检 测史大区域的肝脏范ff丨，使得抽样误差的风险降低“ 3)可应J丨j f不冋时期的肝病并加以区分。但对于肋间隙狭窄和过度肥 胖异致的脂肪层过厚的病人，由于缺乏有效的分辨能力.此项 技术仍存在着一定的局限性。特别是由坏死性肝炎或肝外胆 汁淤积等疾病造成的局部刚性增加而导致误判为肝纤维化。 W此.很多研究者利用此项技术对患备肝纤维化或肝硬化病人 S别的精确度进行评估¹¹⁵¹ ,并认为对甄別肝纤维化•特别站 肝硬化具有--定精准度¹²〜¹¹。

最近.声辐射力脉冲（ARFI)成像技术Li经作为一种存效 的检测手段而试验于临床。ARFI成像技术"f与B超技术联 合使用对特定区域的弹性进行实时评估，这样"丨通过B超技术 的引导从而有效地避幵大的血管和骨骼（见图2〉。最近研究 衣明.此项技术对患有多种肝病病人的肝纤维化或肝硬化甄别 具行较高的精准性^{122 231}。这项技术很有可能成为未来临床实 践中检测新工具.

此外，现阶段有更多技术与肝核磁共振技术相结合应用于 临床实践.例如增强磁共振成像技术、磁共振弥散加权成像技 术和核磁共振技术¹〜。此项技术可针对榷个肝实质细胞进行 检测.并a能够排除检测者的主观因素干扰。此外这项技术还 吋能W：化肝脂肪的含儀。但是核磁共振技术最大的缺点就玷 成本高昂和费时。但此项技术同肝病理组织检迕方法相比•"丁 有效地确定肝脂肪浸润肝脏的严重程度并加以®化。

图1对患有慢性丙型肝炎的患者运用TE技术得到的结果h

图2对患有慢性丙型肝炎的患者运用ARFI技术得到的结果¹1

三、肝纤维化诊断方法展望

肝纤维化非创伤性诊断在诊断纤维化过程中依然未成为 “黄金标准”，还需嬰在今后做如下工作：（1)需要在临床实践中 得到更多的验证.^ 2 >与分析过的验证相互结合；（3)需要珍断 的精确性和未检测出来可能原因的准确资料并加以分析；（4) 建立诊断结果数据痄¹。这样才将会有益于此项技术更广 泛的应用于临床实践。在现阶段，肝病理组织学检查仍然是临 床中重要部分.虽然肝纤维化非创伤性检查在诊断如酒精肝或 者非脂肪性酒精肝等高发性肝病仍有很大的改进空间.但其已 在诊断慢性丙型肝炎方面取得临床实践，我们相信在未来的几 年后肝病理组织检查会被这项技术代替并成为历史。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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