肝纤维化无创诊断技术的临床研究及进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

摘要:肝纤维化程度的不断进展直接影响到患者的治疗方案及预后。早期诊断肝纤维化分级并进行动态监测是目前临床急需 的技术。无创诊断技术能避免或减少肝活组织检查来早期识别肝纤维化，并能进行动态监测，有着重要的临床应用价值。但因各 种局限性也使其应用受到限制。肝脏弹性仪器不同型号探头的使用、脂肪衰减量的检测（CAP系统）、脾脏硬度检测、超声影像引导 下的肝脏硬度检测以及通过肝脏弹性检测早期预测原发性肝癌等无创诊断技术已在临床研究中实践。为了更好地理解和应用这 些诊断模型，针对目前无创诊断肝纤维化在临床研究的进展以及其局限性进行探讨。

关键词:肝硬化;弹性成像技术;早期诊断;综述

肝纤维化是各种病因所致慢性肝损伤的可逆的修复反应， 每年约有25%〜40%肝纤维化患者最终进展为肝硬化甚至肝 癌，其严重程度决定肝病的诊治及预后^[1]。无创诊断技术已 在临床研究中被广泛重视，其中部分已经在临床实践中应用， 但对于肥胖、肋间隙窄的患者其检测的成功率受较大影响。对 于非酒精性脂肪肝患者因其肝脏脂肪的沉积，通过腹部B超 或CT、核磁仅能定性的检测脂肪肝的程度，无法进行定量检 测。普通的肝脏弹性仪器只能通过医生意向指定肋间隙的方 法进行检测，而对于有腹水或并发症严重的患者，其检测失败 率较高。无创诊断技术在临床应用中还存在一定的局限性，本 文就肝纤维化无创诊断技术的临床研究及进展进行探讨。

1 XL 型探头瞬时弹性仪（XL probe transient telastography, XL -TE)代替M型探头瞬时弹性仪（]^卩1'(^6加118丨6111161381〇^3- phy, M-TE):解决了肥胖患者肝脏弹性检测成功率低的问题

瞬时弹性成像（transient elastography, TE)建立在超声诊 断基础上，通过测定弹性波在肝脏的传导速度从而推测肝脏硬 度，进而评估肝纤维化程度。它是一种无创性的诊断方法，能 早期预测肝纤维化,对于患者预后、决定治疗策略及评估治疗 效果都有重要的意义。但对于肥胖的患者，其应用受到限制。 M -TE对于肋间隙小和肥胖的患者不易检测出，失败率极高。 有研究针对M - TE和XL - TE进行评估，两种不同大小的探 头是否影响肝硬度的检测。通过使用两种探头在同一患者身 上比较硬度值和成功率，在非肥胖患者中，M -TE与XL -TE 检测的成功率是相当的（83% vs 84%)，但在有效检测方面， XL -TE比M -TE更高（98% vs 90% );在肥胖患者中，相比于 M-TE,XL-TE检测的成功率更高（55% _VS82%)。研究表 明，XL - TE能解决部分肥胖患者因肋间隙窄或脂肪厚度原因 导致的检测失败，提高成功率^[2]。

TE在非酒精性脂肪肝患者的肝纤维化分期中显示出显著 的结果,25%的肥胖患者使用标准M - TE探头时不能检查出 上述病变^[3]。从检测肝硬度的可行性分析，使用M-TE能检 测出79.7%的患者肝脏硬度，其中在失败的21.3%的患者中，

肝纤维化无创诊断技术的临床研究及进展

使用XL -TE又能检测出56. 9%的患者。在整个队列中，使 用XL -TE比使用M -TE的平均肝脏硬度显著降低^[4]。结 果说明针对肥胖者专门设计的XL -TE,能适用于非酒精性脂 肪肝患者和肥胖者。一项大型多中心临床研究，将XL探头与 普通探头进行对比，结果说明XL - TE预测肝纤维化和肝硬化 的诊断率更高。非酒精性脂肪肝的肝脏弹性检测与患者的年 龄及身体质量指数（BMI)有极大关系，较高的BMI值能直接 影响诊断的可靠性。同时研究也表明对于BMI < 25 kg/m² 的患者，仅适用M - TE^[4]。在一项收集了 129例患者的研究 中，使用M - TE检测肝脏弹性的有32例（24. 8% )未检测出， 但使用XL - TE检测的有6例(4. 6% )未检测出，同时提示皮 肤与肝包膜的距离以及臀围和BMI都是影响失败率的因素。 但很明显，更强大的XL探头已经很大程度上提高了瞬时弹性 仪检测有腹水和肥胖症者的肝脏弹性的成功率，可达到 95% [^5]。

2控制衰减参数（CAP)检测:解决了非酒精性脂肪肝患者动 态监测脂肪衰减置并同时检测肝纤维化进展的问题

随着肥胖患者越来越多，非酒精性脂肪肝也越来越普遍。 在西方国家，脂肪肝是肝脏疾病的主要原因。在许多情况下， 非酒精性脂肪肝可与其他慢性病共存，如酒精性肝病、药物诱 导的疾病、血色病或慢性HCV感染，这可能会影响其进展并加 重。腹部超声诊断脂肪肝的敏感性仅在49% ~ 94%之间，并 且是在脂肪肝程度较低或BMI指数较高的情况下^[6]。一种探 索性的非侵人性的方法和肝纤维化的结合，使CAP成为一种 有意义的无创诊断方法^[7_8]。瞬时弹性的检测与CAP的结合 使得无创性脂肪变性和肝硬度的测量成为可能。CAP与脂质 积聚有直接相关性。一项研究表明，CAP能高度重现脂肪变 性的检测^[9]。患者面对脂肪肝的风险,须要筛查脂肪变性及 纤维化的情况，通过带有CAP的瞬时弹性检测，不但可以检测 肝纤维化的进展情况，也能通过超声衰减检测脂肪变性的情 况,对患者早期治疗和预后都有重要的意义。

与其他仪器相比,CAP用于检测脂肪肝具有无创性、简单易 操作、能提供直接的结果而且价格不贵，容易被患者接受的优 点。同时它的抽样误差比肝活组织检查要小很多，因为它所取 得的肝脏面积要比肝穿刺取得的面积大1〇〇倍。CAP已被证明 是独立于纤维化阶段的能比较满意检测脂肪肝的技术^[1°^]。须 要注意的是CAP也不能应用于过于肥胖超重的患者。将CAP 用于测量脂肪衰减量的重复性仍须要鉴定。CAP检测脂肪衰 减量有几个失败的独立因素，包括性别（特别是女性）、较高的 BMI以及代谢综合征等。CAP检测的失败率约为7.7%，目前 研究的一个局限性，主要是使用M -TE进行检测致使失败率增 加。如果换成XL - TE预测会增加检测的成功率^[11]。

3基于超声影像的弹性成像:解决了准确定位肝脏组织的检 测位置，提高了成功率和准确率

超声影像的弹性成像技术是以二维影像为引导来定位肝

脏组织，使测定更加精准。它能避开大血管、*肿和结节，提高 肝纤维化检测的成功率和准确率，并可实现对肝脏多角度全方 面的测定，更全面地评估肝纤维化。目前应用较多的弹性成像 技术主要是基于20世纪引进的TE和声脉冲辐射力成像技术 (acoustic radiation force impulse, ARFI) [¹²]。

ARFI技术主要是通过探头发射低频脉冲,从而获得一个 横向低频剪切波，其传播速度能够反映组织受力后产生纵向压 缩和横向位移的程度,以一个具体的数字即VTQ值来表示，单 位为m/_s，用来评价组织硬度，从而间接反映肝纤维化程度。 有研究者发现ARFI与TE诊断病毒性肝炎肝纤维化的准确率 相似^[13]。将ARFI与血清标志物结合，能提高预测的准确性， 其AUC达到0. 81^[14]。ARFI弹性预测肝硬化和肝纤维化时其 准确率为 78.2% 和 72.2% (P =0.22)^[15]。

ARFI具有较好的适应性，特别是对有腹水和肥胖的患者， 其性能类似于TE却区别显著性肝纤维化和肝硬化，但是这种 方法还在验证中，其限制值较小，仅在0.5 ~4.4 m/_S,还没有 定义较好的质量标准。对于有腹水和急性肝炎或者有肝性炎 症的患者，肝脏的纤维化程度会被高估。ARFI技术也存在一 些限制因素,如检查时须要求患者屏气或尽量使所测组织保持 静止状态;对于年龄大、术后早期或身体条件差者，成像质量及 所测值的准确度较差^[16]。

TE已经被很多临床研究证实，其优点是使用方便快速、有 良好的重复性、有较高的范围值(2 ~75 kPa)、能很好的检测肝 硬化[受试者工作特征曲线下面积（AUC) >0.9]。Fibrotouch 是其中一种，主要是因为其通过影像引导准确定位肝脏组织， 并采用瞬时弹性检测技术实现肝脏脂肪变性参数和纤维化测 定结果的同时呈现。与传统的金标准-肝穿刺活组织检查比 较,Fibrotouch具有无创性、快速简便性、准确直观、使用范围广 等优点。

4脾脏硬度检测:帮助TE检测肝纤维化进展,并反映肝硬化 患者并发症的情况

目前，脾脏硬度的检测（spleen stiffness measurement，SSM) 被认为是一种很有前途的方法，有可能会替代胃镜确诊食管静 脉曲张的肝硬化患者^[17]。如果患者患有门静脉髙压症及脾功 能亢进，脾功能的评估可能会使TE反映肝脏疾病的程度增 加。研究表明，脾脏硬度瞬时弹性成像（spleen stiffness transi­ent elastography, SS - TE) 和肝脏硬度瞬时弹性成像 （ liver stiff­ness transient elastography, L -TE)检测患者肝脏疾病时呈正相 关(ft² = 0. 58, P < 0.001),准确度相似,两者均独立于肝脏炎 症坏死和脂肪变性^[18]。最近Colecchia等^[19]报道称，使用TE测量脾脏硬度能预 测由HCV引起的肝硬化的食管静脉曲张的患者。脾脏有一个 广泛的血管床，通过显示门静脉高压来区别纤维化程度，所以 采用TE测量脾脏的硬度可以提高预测肝脏疾病的准确性。 为了评价TE的性能，在有严重纤维化和食管静脉曲张的患者临床肝胆病杂志第 30 卷第 7 期 2014 年 7 月 J Clin Hepatol, Vol. 30 No. 7, Jul. 2014

中，测量肝脏硬度（LS)和脾脏硬度（SS)，检测LS时其AUC是 〇. 93，检测SS时其AUC是0. 86,均能很好的反映患者食管静 脉曲张的情况。同时研究发现检测LS反映F3/F4肝纤维化 的cut - off值大于9. 5，而检测SS反映肝纤维化的cut - off值 大于26. 3,两个不同部位的检测界值不同。通过多因素分析， 表明LS和SS是相互独立的，而且SS的检测有助于TE检测 的准确性以及门静脉高压的诊断^[2〇]。

在慢性肝脏疾病中，脾脏硬度的测定具有一定的可靠性和 重复性,可以用来评估TE无创诊断肝纤维化并排除门静脉高 压等并发症的干扰^[18]。

5肝脏弹性检测与原发性肝癌的关系：由肝脏弹性预测原发 性肝癌的发生

HBV患者发展为肝细胞癌的一个重要因素是因为肝纤维 化的不断进展，近期有报道利用肝脏硬度的测量来评估HBV 相关HCC的风险。

香港大学近期采用了一种新型的评分方法 来预测HCC，主要是由肝脏硬度测定值（LSM)、年龄、血清白 蛋白、HBV DNA水平几个因素组成的LSM - HCC评分。研究 发现由此参数构建的评分能准确预测乙型肝炎患者发展为肝 癌的情况。患者随访3 a时,单独用LSM来预测HCC,其AUC 为0‘.79(95%C7: 0.65 ~0.94, P<0.001),随访5 a 时，其 AUC 为0.73(95%(：/_:0.60~0.87，户<0.001)，单独的1^1^来预 测HCC准确率不及LSM - HCC评分。这种评分方法为临床 医生检测乙型肝炎患者抗病毒治疗水平和预测肝癌提供了有 力的工具。

另外，研究发现肝脏弹性检测也可以用来预测根治性切除 肝癌患者复发的情况。LSM > 13. 4 kPa较LSM < 13.4 kPa有 更显著的危险性，危险系数为1.925(P=0.01, 95%C/_: 1.17 ~3.17)^[22]。在一项肝癌患者研究中，患者的LSM中位数为 219 kPa[四分位数间距（IQR): 19.8 ~31.5]，在有门静脉高 压的肝癌患者中，其LSM检测中位数为29. 1 kPa(IQR: 19. 1 ~39.3),髙于没有门静脉高压的患者19.6 kPa(IQR: 14.9~ 32. 5)。提示肝脏弹性的检测可以用来评估门静脉高压并预 测肝癌患者的手术风险^[23]。

目前临床研究中还有几种无创肝纤维化预测并发症或肝 癌的方法，如年龄■■脾脏-血小板比值指数（age - spleen - to -platelet ratio index，ASPI)、LSM -脾脏-血小板指数（15]\1- spleen diameter - to - platelet ratio index，LSPI)等。在 1126 例 乙型肝炎患者中，随访30.7个月后，出现肝癌和肝功能失代偿 的患者分别有63例和68例。使用LSM检测和使用LSPI检测 预测肝癌和肝功能失代偿发展的准确率远远高于年龄-脾脏 -f小板比值指数等其他方法。对于肝癌患者的进展,ASPI、 LSM、LSPI的AUC分别为0.789、0.788、0.696,对于肝功能失 代偿的进展其AUC分别为0. 848、0. ⁷87、0. 812。从多变量分 析可知LSM是肝癌和肝功能失代偿进展的独立预测因子^[24]。

在一项10 a随访的研究中，FT (FibroTest)对严重并发症的预 测，其AUC能达到0. 79 (P < 0. 000 1)，对原发性肝癌的预测 AUC面积为0. 84 (/> <0.000 1)。同样,TE对严重并发症的预 测其AUC能达到0.77 (P< 0.000 1),对原发性肝癌的预测 AUC为0.86 (P <0.000 1)。研究表明FT和TE的升高与严 重并发症包括原发性肝癌、肝功能不全、食管静脉破裂出血都 有一定的关系^[25]。

6小结

肝纤维化无创诊断技术通过测定多个临床相关指标诊断 肝纤维化及肝硬化，充分利用了肝纤维化及肝硬化发生发展过 程中的各种临床信息，大大提高了肝维化及肝硬化的诊断效 率。其优势在于具有非创伤性、计算方便、利于动态监测、费用 较低等优点，对肝纤维化的诊断具有重要价值,在临床上得到 了广泛的应用。特别是弹性成像技术的开放与应用为临床无 监测肝纤维化进展提供了新的手段，但单纯一种方法 仍不能满足临床工作的需要，在具体应用时，仍须与血液学检 测指标、肝纤维化检测模型等结合起来综合考虑，目前还不能 完全替代肝活组织检查。

随着临床研究和科学技术的不断发展，无创性综合诊断模 型将会是今后的主要发展方向。主要体现在：（1)利用肝活组 织检查这同一标准对各诊断模型进行比较，筛选诊断效率较高 的、应用疾病范围较广的诊断模型;（2)联合或序贯应用多个诊 断模型进行肝纤维化诊断，进一步提高诊断效率和准确率;（3) 在当前建立的模型基础上,建立高效率的新型综合诊断模型。

   成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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