肝纤维化的诊断及中医治疗研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝纤维化是机体对各种慢性肝病 引起的肝脏损伤的一种损伤修复，可 进一步发展为肝硬化，肝硬化已成为 全球发病和死亡的主要原因，因此进 行肝纤维化的深入研究有重大的临床 意义。引起肝纤维化的病因很多，在 我国以病毒性肝炎为主，欧美国家以 慢性酒精中毒多见。病毒性肝炎主要 为乙型、丙型及丁型肝炎病毒感染，约 占60% ~ 80%,我国属乙型肝炎病毒 感染高流行区，_般人群的乙型肝炎 表面抗原（HBsAg)阳性率为9. 09%。 接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的 HBsAg阳性率分另IJ为4.51%和9.51%。

估计可能有2 000万~3 000万的人是 慢性乙型病毒性肝炎患者，每年因乙 型肝炎病毒感染相关疾病而死亡的约 有27万人¹。此外，其他如非酒精性 脂肪性肝病、自身免疫性肝病最终迁 延为肝纤维化的也不在少数。

肝纤维化是一个非常复杂的过 程，其基本病理改变为细胞外基质大 量沉积，最终取代正常肝组织，形成肝 纤维化。目前，研究发现肝星状细胞 (HSC)的激活、增殖是这_病理变化 的重要过程，其他间充质细胞如肝门 成肌纤维细胞、骨髓源性肌成纤维细 胞都有参与肝纤维化，另外参与肾脏 纤维化的由表皮细胞转化而来的间充 质细胞与肝纤维化关系尚未证实。人 们通常以HSC的激活为基础来展开研 究，肝纤维化的这一过程包括HSC激 活、增殖、趋化、纤维生成、收缩、基质

降解以及维生素A的流失等，整个变 化的网络体系促进了细胞外基质的沉 积并加速正常细胞外基质被损伤痕迹 所替代^2]。目前研究发现，血小板衍 生生长因子（PDGF)、转化生长因子p (TGF-p)、瘦素、胰岛素样生长因子、 结缔组织生长因子（CTGF)等旁分泌 因子通过不同信号通路在肝纤维化进 程中发挥着重要作用。

1肝纤维化的诊断 1.1病理活检对于肝纤维化的诊 断，病理学诊断是肝纤维化的“金标 准”但因其具有一定的创伤，由于活 检组织的局限性不能显示肝脏病变全 貌，并且失败率较高，不能作为临床诊 断和随访的常用方法。

1.2血清学指标目前尚无真正含 义上的血清肝纤维化标志物，仅作为 肝纤维化辅助诊断的相关标志物。邵

祥强等²将这些血清学指标分为2 类。I类：_些能够反映肝细胞外基 质降解情况的血清标志物，包括透明 质酸（HA)、层粘连蛋白（LN)、HI型前 胶原蛋白（pcn)、iv型胶原蛋白（汉 -C)、基质金属蛋白酶（MMP)、基质 金属蛋白酶抑制剂（TIMP)等。在这些 标志物中，HA具有大概86% ~ 100% 的灵敏度以及88%的特异性。HA、IV -C是反映肝纤维化严重程度的较可 靠指标。肝纤维化程度越重，HA、LN、 V- C指标出现异常的可能性越 大³。n类:通常需要检查的标志物， 包括血小板数目、胆红素、转运蛋白、 细胞外基质（ECM)参数、丙氨酸氨基 转移酶（ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、-谷氨酰转肽酶等。这些检 查项目可通过统计学方法被编辑成各 种生化评分系统，其中最为常用的为 FibroTest。蔡卫民等⁴认为，在评价某 些患者血清纤维化指标的意义时，应 考虑肝脏炎症活动度、肝功能等因素 的影响，综合分析诊断肝纤维化。

1.3影像学诊断随着科学技术的 发展，目前影像学诊断对于肝纤维化 的评估发挥着重要作用。解丽梅等⁵ 认为，超声造影剂作为一种血管示踪 剂，能直观反映脏器内血流灌注情况， 不仅可以清晰显示肝局灶性病变，并 可根据其特有的血流动力学表现进行 定性诊断。王刚等⁶将造影剂到达肝 静脉时间、肝实质增强峰值时间及造 影剂在肝内微循环的渡越时间作为定 量指标，用以判断肝纤维化的程度，在 临床研究中得出结论：超声造影检查 对肝纤维化程度分级的诊断具有一定 的临床价值。磁共振弥散成像（DWI) 作为功能成像的新技术，已逐步应用 于肝脏的研究。王康等⁷研究认为， 磁共振成像（MRI)指标能反映出慢性 乙型病毒性肝炎、肝硬化的动态变化， 对肝硬化的诊断及临床治疗有重要的 参考价值。但胡兴荣等⁸同时指出， DWI在肝脏纤维化、肝硬化的应用处 于初级阶段，目前仍存在许多问题：缺 乏对肝纤维化程度进行定量评价的研 究;研究样本数较少，限制了结果统计 的能力；与肝纤维化相关或相伴的其

他组织病理过程（如铁的沉积、炎症反 应、脂肪浸润等）可能干扰质子弥散。 FibroScan则是一种全新的、非创伤性 的临床检测方法，通过对肝脏的硬度 进行检测从而对纤维化做出诊断判 断。目前研究认为，FibroScan能够对 不同基础肝病所导致的肝纤维化进行 评价和随访，对肝移植、门脉高压、食 管静脉曲张的评估有重要意义⁹。但 同时也发现，探头位置、操作者和受试 者的自身因素等可能导致检测的不 可靠。

2肝纤维化的中医治疗

针对以HSC激活为核心的纤维化 形成，已探索了一些抗肝纤维化的途 径,如下调HSC活化、抑制HSC增殖、 收缩、促炎效应及纤维形成，刺激HSC 凋亡，调节MMP及其抑制物的平衡以 促进ECM降解等。但目前对于预防 肝纤维化的重点研究尚处于基础研究 水平，缺乏确切有效的临床药物干预 肝纤维化。目前，国际上尚乏突破性 临床研究报道。国内研究表明，中医 药确有抗肝纤维化的独特优势。在我 国古代医学典籍中无肝纤维化_词， 肝纤维化是现代医学病理形态学概 念，但参考古代医籍其具有“积’、“胁 痛’、‘瘀血”等病证的特征，可分属黄 疸、胁痛、积聚、鼓胀等范畴。

2.1中药复方的研究肝纤维化的 病因病机复杂，众多医家侧重点也各 有不同。吕文良等^[10]根据络病理论， 并总结前人经验，认为肝纤维化的病 机为正气不足，肝脾亏损，气虚血瘀， 邪瘀互凝肝络。王志武^[11]将肝纤维化 的中医辨证分为气虚血瘀、气滞血瘀 及热郁血瘀3种证候类型。湿热疫毒 是主要病因，湿、热、毒、疲、虚是基本 的病理因素。其病机关键为湿热之邪 未清，邪伏血分，正气亏损而肝气郁 结，气滞血瘀，加之痰浊胶结，而致癥 积。肝病既久，乘脾犯胃，并损及肾， 而致肝肾阴虚或脾肾阳虚。故肝纤维 化是以湿热毒邪稽留血分为标，肝脾 肾气血亏虚为本，瘀血阻络是病机的 关键环节。中医从整体观念和辨证论 治的理论出发，以扶正祛瘀、软坚散 结、疏肝理脾、滋补肝肾为治则。

众多研究表明，在肝纤维化的治 疗中，中药复方能有效改善患者症状、 体征及肝功能，降低肝纤维化血清学 指标，具有较好的保肝、抗纤维化作 用。刘平等^[12]应用扶正化瘀胶囊（药 物组成:冬虫夏草菌丝、桃仁、丹参、绞 股蓝）治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤 维化110例，并与对照组应用和络舒 肝胶囊治疗106例对照观察。结果： 治疗组肝组织纤维化分期的逆转率、 纤维化血清学指标的显著改善率及胁 痛、口苦等症状改善率均显著优于对 照组（P <0.05),无明显不良反应。表 明扶正化瘀胶囊是治疗慢性乙型病毒 性肝炎肝纤维化安全有效的药物。尹 珊珊等^[13]应用复方861 (药物组成：丹 参、黄芪、陈皮、香附、鸡血藤等）治疗 慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化及早期 肝硬化52例，并与对照组应用安慰剂 治疗50例对照观察。结果：治疗组较 对照组能明显降低AST、ALT水平 (P <0. 05),降低 TIMP - 1、MMP -9、 TIMP-1/MMP-1 比值（P<0. 05)。 肝活检提示：治疗组较对照组肝脏炎 症明显缓解，肝纤维化总逆转率明显 高于对照组（P <0. 05),且治疗后肝活 检病理图像分析胶原相对含量明显降 低（P< 0.05)。表明复方861可使患 者肝纤维化发生逆转。龚启明等^[14]应 用复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化50 例，并与对照组应用大黄硌虫丸治疗 30例对照观察。结果：治疗组较对照 组能明显降低HA、LN、PCH、V -C4、 ALT、AST及总胆红素（P < 0. 05),升 高血清总蛋白、白蛋白、白蛋白/球蛋 白（A/G)比例及血小板计数（P < 0.05),且对乏力、肝区疼痛、肝脾大等 症状体征有明显改善作用。肝活检提 示：治疗组较对照组有明确的肝纤维 减少，电镜下可见HSC减少、细胞器不 活跃，周围纤维沉积明显减少。服药1 个疗程后脾脏缩小，有改善脾功能亢 进的功效。肝活检明确对代偿性肝硬 化有逆转证据。因此，认为复方鳖甲 软肝片有明显的抗纤维化作用，并可 使代偿性肝硬化在_定程度上逆转。 2.2单味中药抗肝纤维化的作用 一些中药具有抗肝纤维化的作用，常

用中药有：丹参、赤芍药、桃仁、川芎、 柴胡、莪术、红花、当归、百合、冬虫夏 草、汉防己、鳖甲、穿山甲、三棱、葛根 等。很多中药抑制肝纤维结缔组织的 增生或促进吸收新生的肝内纤维，为 防止肝纤维化的发生发展发挥作用， 从而为逆转肝纤维化带来希望。

丹参为常用的活血化瘀中药。丹 参注射液可减轻人血清白蛋白造成的 肝细胞损伤，终止肝细胞免疫损伤诱 发肝纤维化的启动因素。丹参能减轻 大鼠肝纤维化程度，降低模型大鼠肝 内I、M型胶原mRNA水平，从而抑制 胶原的合成,并能抑制脂质过氣化，促 进胶原降解。丹参是最早用于防治慢 性乙型病毒性肝炎肝纤维化的单味中 药。郑元义等^[15]研究表明，丹参能使 肝脏结节减少，间质炎症反应减轻，假 小叶消失，纤维组织消散、吸收和修 复，有抗纤维化的作用。冬虫夏草是 一种免疫调节剂，其抗肝纤维化的途 径是多层次、多途径、多靶点的，可以 影响肝纤维化的各个阶段，对肝纤维 化病理的发生、HSC的激活有着抑制 作用，并能抑制其TGF - p的基因表达 与蛋白分泌。在肝纤维化后期，能抑 制胶原的合成，促进其降解^[16。

2.3中药有效成分抗肝纤维化的研 究基于许多单味中药有着较好的抗 肝纤维化作用，众多学者对中药提取 物的有效成分进行了广泛而深入的研 究。目前发现，粉防己碱、甘草甜素、 苦参碱及氣化苦参碱、丹参单体IH764 -3、丹酚酸B、牛磺酸、川芎嗪、大黄 素、黄颜木素、虫草多糖、杏叶提取物、 水飞蓟素、三七总皂甙、排钱草总生物 碱、灯盏细辛黄酮、田基黄苷等^[17]中药 有效成分均具有一定的抑制或延缓肝 纤维化作用，其中许多已制成制剂应 用于临床。王吉耀等^[18]发现甘草甜素 能降低肝细胞内核转录因子（NF) - kB活性，改善肝脂肪变和肝纤维化，对 肝纤维化患者治疗6个月后LN及汉 -C型胶原水平显著下降，肝内增生沉 积的纤维明显减少，假小叶也有消失。 水飞蓟素对酒精和四氯化碳（CCI4)所 致的肝脏损伤有明显保护作用，其机 制可能与降低TGF -卜mRNA的表

达、抑制HSC活化有关^[19]。芍芪多苷 可能通过调节肝纤维化大鼠肝组织 MMP-13和TIMP-1的异常表达，促 进HSC的MMP - 13的表达，抑制 TIMP-1的表达，促进胶原降解而发 挥抗肝纤维化的作用^[20。

3总结

对于肝纤维化的诊断，不能进行 组织活检,或活检结果不理想的，应综 合分析血清学、影像学检查结果，能够 较好诊断，尤其对于早期肝纤维化的 诊断具有重要意义。虽然中药抗肝纤 维化研究已取得较大的进展，但仍需 更多设计合理、大样本、多中心联合、 随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来 论证其有效性，特别是疗效的长期观 察尤为重要。此外，由于基础肝病病 因持续存在，肝脏的炎症的持续刺激 是影响疗效的一个重要原因，因此有 必要控制肝纤维化的原发病因。如慢 性病毒性肝炎肝纤维化进展过程中， 病毒的持续复制或没有得到有效抑 制，那么肝纤维化治疗就没有太大意 义了。肝纤维化是各种基础肝病向肝 硬化发展的一个过程，但是有效延缓或 抑制肝纤维化发展，各种原发病因得到 控制后，肝纤维化是否仍在潜在的发 展，从而有可能导致肝硬化，也是应从 长期的随访中澄清的不可忽视的问题。

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