肝纤维化的诊断进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

I摘要】肝纤维化是肝硬化的病理学基础，早期诊断肝纤维化对防止肝硬化具有十分重要的意义。本文就血清学指标、影 像学指标、组织学活检及参数模型诊断肝纤维化研究进展进行综述。

肝硬化是严重危害人类健康的常见病之一。肝 硬化的病理学基础是肝纤维化，后者是由于各种慢 性肝病进展中肝内纤维生成和降解失去平衡，使过 多的胶原在肝内沉积所致，常伴有炎症，并可发展为 肝硬化。近年来，肝纤维化诊断的研究取得了一些 进展，现综述如下。

1临床评估

肝纤维化的临床评估包括相关病因、年龄、性 别、病程、发病过程、治疗情况及临床表现等观察参 数。相关病因包括原发病、伴随疾病及可能诱发肝 纤维化的危险因素，如病毒感染（HBV和HCV等）、 过量饮酒、营养不良、慢性缺氧、胆汁淤积等。年长、 男性及病程长是肝纤维化的易患因素，慢性HCV感 染者年龄超过40岁及男性，可作为两个独立的因素 与肝纤维化发病率的升高相关。病程中肝病活劫的 次数、每次活动的持续时间、是否及时治疗及对治疗 的反应，均是判断肝纤维化程度及进展的重要参考 因素^[1]。肝纤维化临床上可表现为慢性肝炎、门静 脉高压症及伴同于原发病的其他临床综合征，应尽 量采用量级化观察，将症状和特征的轻重程度，数量 多寡进行综合评估^[2]。

2肝纤维化的非创伤性诊断 2.1肝纤维化的血清学诊断利用血清学指标来 监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化的疗效， 是近年来研究较多的课题。这些指标主要包括肝纤 维化血清标志物、相关肝功能和必要的免疫功能检

方向:肝病及传染病的诊疗。

查，它们和肝组织病理学纤维化程度有较好的相关 性。

2.1.1..血清肝纤维化标志物有助于预测或监测 肝脏炎症和纤纟#化、肝脏纤维生成或降解反应的相 关参数，主要包括:1) ECM代谢成分，临床上较常用 的标志物为透朗质酸（HA)、层黏素（LN)、m型前胶 原肽(pcn)、iv型胶原（IV-C)，HA是目前众多 纤维化生化指标中最为敏感和特异的指标 (80% )^[3]，它和PCI对早期肝纤维化的价值最髙， 同时也受肝脏炎症程度的影响。LN可作为反映基 底膜变化的指标，其血清水平被认为可反映肝窦毛 细血管化、汇管区细胞外基质（ECM)增生、门脉高 压及肝功能受损的表现，*2)肝纤维化形成的抑制物 -基质金属蛋白酶（MMP):是最重要的胶原降解 酶，对许纤维化的诊断及指导治疗有价值^[4] ;3 )纤 维化形成的细胞因子，如转化生长因子-PI (TGF - pl)是作用最强的致肝纤维化细胞因子，是反映肝 脏炎症和早期纤维化较好的指标。目前认为上述指 标综合应用对判断有无肝纤维化及区分肝纤维化与 肝硬化有指导意义，但缺乏特异性与敏感性，对肝纤 维化分期无直接指导意义，宜联合检测与动态观察。 2.2.2其他相关肝功能及免疫功能包括血清 AST与ALT，谷氨酰转肽酶（GGT)、总胆红素、PLT 计数消²巨球蛋白、载脂蛋白入1(入₁^1)等指标，依 据其与病理分级分期的关系，大致可分为两大类别，

(1)反映坏死炎症活动的指标:PLT计数、AST、ALT、 GGf、白/球蛋白（ A/G )、ct2巨球蛋白、ApoAl及 AF,，艇碱酯_(ChE)等；（2)与纤维化程度相关的 指标:6GT、A/G、AST/ALT、AST/PLT、PGA 指数[凝 血酶原时间（Pr) + GGT + ApoAl ]、PGAA 指数（PGA

+ 〇2巨球蛋白）、AFP及转铁蛋白等。

3肝纤维化的影像学诊断

包括超声波、CT、磁共振成像（MRI)等已广泛 用于临床，它们的合理使用及相互对照验证，大大提 高了对肝纤维化程度诊断水平也有助于动态观察纤 维化程度。

就目前来看，作为肝纤维化的影像学诊断仍以 B超较为常见。B超对肝脏表面、肝脏回声、肝静 脉、肝边缘和脾脏面积5项参数与肝纤维化分期有 很好的相关性，但对1〜3期较难区分。也有人认为 门静脉主干、门静脉每分钟血流量参数、脾厚度、脾 静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维 化的程度有较好的相关性^[5]。另外Wang等^[6]研究 认为，胆囊和肝在组织发生、解剖及功能上有密切关 系。病毒性肝炎患者常易合并胆囊异常，如胆囊壁 增厚、毛糙，易合并结石，其机制与病毒的长期侵犯 或继发细菌感染，门脉高压致胆囊静脉回流障碍，胆 囊壁水肿有关。肝纤维化引起胆囊、脾脏及其他器 官的继发性改变，表现为胆囊壁增厚,脾脏肿大等。 这些特异性改变可为诊断肝纤维化和肝硬化提供客 观指标^[7'^8]。

彩色多普勒超声仪有助于评价肝纤维化的程 度，在慢性肝炎的不同阶段，由于不同的肝纤维化程 度，门静脉和脾静脉的血流动力学指标差异甚大。 且肝实质病变损害了肝血管壁的顺应性，肝静脉的 血流频谱发生改变。因此在肝纤维化时，肝动脉血 流速度增加，门静脉血流速度减慢，两者（A/P)的比 值更全面地反映肝纤维化的血流动力学变化^{[9 ]}， Himta等^[1°^]应用彩色多普勒超声仪测定80例慢性 肝病肝动脉和门静脉血流额最大速度评估肝纤维化 的程度，并计算A/P比率，结果显示，肝硬化A/P明 显高于慢性肝炎和正常对照组，慢性肝炎转变为肝 硬化的A/P比率>315,轻度肝纤维化A/P比率又 明显高于中度和重度肝纤维化，因此A/P对判断肝 纤维化和肝硬化有重要价值。

FUroscan ( FS )是近年来推出的单维瞬变弹性 图，是以超声（5MHz)和低频弹性波（50Hz)结合的 测M组织硬度的仪器，它可以无创、定量、快速地评 估肝脏纤维化程度。由于肝脏的硬度与肝纤维化相 关，因此反射波K_Pa越高，纤维化程度越高。已在 HCV患者中进行大量验证。Sandrin等^[11]用此方法 评估106例慢性丙型肝炎肝纤维化，FS的反射波矣 5. 1 K_Pa者，93%患者属于F0或F1，如反射波為7. 6 K_Pa，94%患者纤维化程度& F2。对其他肝脏疾病 的诊断价值也得到了初'步验证。目前在我国已被批

667准用于临床，但这些技术难以区分相邻的纤维化分 期，故目前尚不能完全取代肝活组织学检查^[12]。

最近有学者通过一种磁共振弹性成像技术测量 肝脏弹性（magnetic resonance elastography)对肝脏纤 维化患者进行研究，初步发现本技术可以良好区分 肝脏是否有纤维化，在纤维化分级方面优于天冬氨 酸氨基转移酶-血小板比值指数检测^[13]。

4肝纤维化的病理组织学检查

肝组织病理学检查仍是诊断肝纤维化的金指 标，是明确诊断、衡量肝脏炎症程度、纤维化程度以 及判断药物疗效的重要依据。为避免因肝穿组织太 小给正确诊断带来困难，力求用粗针穿刺（最好用 16 g)，标本长度须在1 cm以上（1. 5 ~ 2. 5 cm)。

我国依据2000年西安全国肝病会议通过的标 准，相应地将慢性肝炎组织学进行了分级（Gmde， G)l~4级和分期（Stage,S)l〜4期。目前在临床研 究中主要有Knodell的肝组织学活动指数（HAI)评 分系统，以后改进为Ishak,Metavir，Sciot和Scheuer 诊断标准。我国病毒性肝炎防治方案中的诊断标准 主要是参照Scheuer诊断标准。

因为肝纤维化的形成过程既漫长又复杂，从整 体来说慢性肝病的改变是弥漫性的，但就某个局部 来说，病灶却有显著性的不同，且纤维化的进程也是 此起彼伏，静止与活跃呈间断性，这使得利用肝活组 织检查来评价肝纤维化的程度和变化不可避免存在 局限性，难免要有取样误差和观察者之间的变异，影 响病理诊断的准确性^[14]。此外这种损伤性操作临 床上患者不宜接受、有一定风险、不利于动态观察和 随访等限制了其广泛应用，目前此技术尚未普遍应 用于临床。

应用腹腔镜可直接观察肝脏颜色、表面光滑程 度、质地、肝叶与肝边缘锐度等，直视下活检可取出 较大组织块，以提高肝纤维化诊断的准确性和可靠 性，有条件可选用。

5多指标的联合应用对肝纤维化的诊断

多年来，人们一直在试图寻找无创的血清学指 标评估慢性肝病的纤维化，但迄今为止，还没有任何 单项指标能敏感、准确地反应肝纤维化程度。因此， 目前倾向于多项临床、生化指标及影像学联合应用 为早期肝纤维化的诊断提供依据。西班牙Foms 等根据年龄、PLT计数、GGT和胆固醇建立了一 个判别式用于评判慢性丙型肝炎患者纤维化程度的 数学判别模型，用最佳的截断值（<4. 12)评判，排 除明显纤维化的准确性很高（阴性预测值96% )，仅 2例F2期患者判断失误。2001年Multivirc研究小

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组通过对339例慢性丙型肝炎患者的研究^[16]，建立 了一个以5项血清生化指标（〇2 -巨球蛋白、总胆 红素、7 -谷氨酰转肽酶、Ap〇Al、肝珠蛋白）为基础 的肝纤维化诊断模型（FribroTest)预测慢性乙型肝 炎患者肝纤维化，对显著的肝纤维化病理分期结果 显示:F2 ~F4的诊断价值明显优于其他传统的血清 学指标。郑荣琴等^[17]筛选出评价肝纤维化有意义 最大的3项超声独立性判别指标（肝实质及胞膜回 声、胆囊壁厚度）作为超声综合指标，将血清HA、PC EI、IV - C作为血清肝纤维化综合指标，以肝纤维化 病理诊断为标准，结果超声及血清肝纤维化综合指 标与纤维化病理分期的相关系数相近。Obrador 等^[18]结合临床病史、实验室检测（包括PLT计数、 AST/ALT、Pr)及超声表现(尾状叶、肝右叶及脾脏大 小)来评估丙型肝炎患者肝脏的硬化程度：年龄多 60岁、PLT计数矣100 x 109个/L、血清AST/ALT多 l、Pr& 11秒、肝尾状叶肥大、肝右叶萎缩和脾肿大 诊断肝硬化的准确率为94% ,敏感度为80% ,特异 度为96%，认为这些无创性参数能预测丙型肝炎肝 脏的硬化程度。

   成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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