肝病患者血清肝纤维化检测及其临床意义与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理学基础，各种不同 的慢性肝脏疾病如得不到及时诊断与治疗，最终可逐渐导致 肝纤维化。近年来，慢性酒精性肝病和脂肪肝发病率不断提 高，因此，肝纤维化就成为我国的常见病、多发病，本文用 ELISA法检测肝病患者200例血清的@胶原含量、层粘蛋白 (LN)、透明质酸(HA)含量，探讨其临床意义。

1检测对象

肝病患者200例，其中急性肝炎108例，慢性肝炎52例， 肝硬化40例。

2 检测方法

采用双抗体夹心法（E LIS A )。试剂由上海森雄科技有限 公司提供。

3结果

其中108例急性肝炎测定值均在正常范围；IV胶原、LN、 I-IA增高为慢性肝炎20例，肝硬化5例；IV胶原、I-IA增高为 慢性肝炎9例，肝硬化11例；IV胶原、LN增高为慢性肝炎9 例，肝硬化5例；HA增高为慢性肝炎6例，肝硬化1例；LN 增高为慢性肝炎8例，肝硬化5例。

4临床意义

4. 1 IV胶原（参考值30 ng/mL〜140 ng/mL)主要从基底膜 降解而来，在肝纤维化过度增生时，IV胶原的合成和降解都处

于较高水平，随着肝病病情的发展而增加，即慢性肝炎已增加 但不如肝硬化增加明显。

4. 2 层粘蛋白（参考值50 ng/mL〜180 ng/mL)主要由肝脏 内皮细胞合成，在肝脏纤维化时肝细胞也可产生，是基底膜的 重要成分。肝纤维化时合成增多而导致血清中含量升高，肝硬 化时明显增多，敏感性98 %，特异性G %，而且与门脉高压

及食道下段静脉曲张程度有关。

4. 3 透明质酸（参考值〈120 ng/mL)Freboare等报告HA 既可反映肝纤维化增生，也可反映肝细胞的损伤。IV胶原、I-IA 及LN三者联合检测，肝纤维化三项指标依据肝脏受损程度 依次增高，三项指标的升高幅度与肝纤维组织增生程度是同 步的，呈良好的相关，从而可大大提高临床诊断的准确性和可 靠性。

肝穿刺活检——肝纤维化的病理诊断实践与理论

肝纤维化是肝脏弥漫性损害后引起的修复性改变，其最 终结果是肝硬化。临床可通过血液生化指标检测及非损伤 性手段检测来诊断和评估肝纤维化。但肝穿刺的病理诊断 对肝纤维化的诊断、分期及判断药物阻断肝纤维化的疗效 可提供十分有价值的信息，所以肝穿刺至少在目前仍有不 可取代的作用。尽管临床把病理诊断肝纤维化视为“金标 准”，但“金标准”的含金量与肝穿刺标本密切相关。肝纤维 化病变可呈弥漫性分布，但并不累及每个小叶，且各小叶的 病变严重程度不尽相同，所以需足够的标本量，当肝穿刺标 本长度<1-m，往往会影响病理诊断的准确性，即出现标本 误差。此外，肝穿刺对病理诊断肝纤维化有其局限性，尤其 是细针穿刺，当穿刺针恰好通过肝硬化结节中心时，获取的 肝组织可能依然保留未完全改建的肝小叶结构，所以大结 节性肝硬化穿刺确诊率仅为40/左右，小结节性肝硬化约 为60/左右。细针穿刺主要用于肝脏肿瘤和瘤样结节性病 变的诊断，对于诊断肝纤维化，建议用常规肝穿刺针。

肝穿刺标本检查和处理原则

一、 肉眼观察

供病理诊断满意的肝穿刺标本呈完整圆柱状，长1~3cm。 尽管穿刺标本细小，但仍应作仔细肉眼观察和记录，一些细 微改变可为诊断提供很有价值的线索。如典型的慢性肝炎 肝纤维化标本呈竹节状外观，是因门管区纤维增生收缩所 致）见图1*;肝硬化的穿刺标本，由于肝组织在负压吸引时 受纤维间隔的切割而断裂成不规则碎块）见图2*;血色病时 肝脏有大量含铁血黄素沉着使肝脏呈火焰红色；脂肪肝时 肝脏呈淡黄色，因油脂比重轻，所以标本悬浮于固定液。

二、 标本固定和脱水

小心取出穿刺肝组织，平放于滤纸上，不要让标本暴露 于空气中使标本干枯而影响制片质量，应即刻固定于适量 的10/中性甲醛溶液）如临床疑为肝糖原累积病伴纤维化， 标本应固定于100/乙醇，以保持肝糖原不被丢失*，注意标 本必须全部浸泡于固定液中，并立即送至病理科。因为在室 温条件下，肝穿刺标本固定时间一般<3h。由于肝穿刺标本 细小，所以标本应单独脱水，而且脱水时间也宜相应缩短。 由于大多数医院病理科把肝穿刺标本与其他手术标本同样 处理，所以往往产生一些人为假象，给病理诊断带来困难。

三、 石蜡切片

肝穿刺标本细小，所以应一次性作数十张连续切片，分 别置于10个玻片上，以供常规HE染色和各种特殊染色需 要。因第二次切片时，需对蜡块作修改，在切片过程中会削 去一些肝组织，所以就难以获取像第一次切片那样完整的 肝组织，这就不利于病理诊断。每张玻片上应放置超过6个 连续组织切片，因为深浅不同切面的肝组织可显示不同病 变，尤其是间隔性连续切片有助于肝纤维化的病理诊断。

四、染色

除常规HE染色供病理诊断用之外，根据条件和需要作 以下特殊染色：①网状纤维染色，显示肝网状支架，尤其是 肝组织坏死后网状支架塌陷范围（见图3);②Masson三色染 色，显示肝纤维增生胶原化；③胶原纤维染色，显示肝纤维 化时细胞外间质（ECM)各种成分，包括Coll、％和&增加 程度及分布（见图4,5);④结蛋白（Dm)染色，显示肝星状细 胞（HSC)增生活化情况（见图6);⑤）-平滑肌肌动蛋白（a- SMA)染色，显示HSC转化为肌成纤维细胞（MFb)情况（见 图7);⑥&ho?amine红氨酸染色，临床疑为肝豆状核变性，显 示肝细胞铜篮蛋白沉着（见图8);⑦普鲁士蓝染色，当肝纤 维化伴肝细胞胞质中含大量金黄色细颗粒，经染色显示为 含铁血黄素沉着，提示血色病（见图9);⑧PAS染色，显示肝 细胞胞质内糖原凝聚块，消化后PAS染色阳性，提示肝糖原 累积病

肝穿刺标本光镜检查

供病理诊断的一份肝穿刺标本，在显微镜下至少要超过 6个肝小叶范围，即大体标本长度>1cm，大部分穿刺标本供 实验室检测各种指标，而给病理科的肝组织往往<1-m，有 时甚至仅芝麻大小1~2粒，由于标本量不够，大大影响了病 理诊断质量，降低了 “金标准”的含金量。所以临床医师要在 保证病理诊断的前提下，把多余标本供各种新技术检测。对 肝纤维的光镜观察和描述，包括标本量即相当于多少个小 叶范围）包括数个门管区）、小叶结构的完整性、肝细胞排列 是单行或双行、门管区轮廓、肝界板的完整性、网状支架情 况、纤维间隔的数量、粗细和分布及各种特殊染色结果。

各种病因引起肝纤维的病理学特点及分期

一、慢性肝炎肝纤维化

使肝小叶结构凌乱，伴假小叶形成趋势"&$肝硬化。

慢性肝炎引起肝纤维化的基本病理变化是门管区周围 肝细胞发生碎屑样坏死（P()。与此同时窦间隙HSC增生活 化（见图6)，在转化生长因子！(TGF!1)作用下转化为MFb, 产生胶原纤维沉积于门管区及其周围形成星芒状纤维化Si (见图11)。随着病变发展P(扩大，相邻P(相互融合成 桥样坏死（B()，坏死区网状支架塌陷纤维化形成纤维间隔 S!(见图12)。当慢性肝炎发生多小叶坏死和众多的B(，坏 死区大块网状支架塌陷形成广泛纤维间隔，使小叶结构凌 乱，局部有假小叶形成趋势（见图3),肝纤维化分期为S3。 Scheuer 称 S3 为 early cirrhosis (developing cirrhosis),国内 ~' 些病理学家译为早期肝硬化。因此时肝脏结构尚未完全被 改建，即肝脏病变并未进展至终末期——肝硬化，早期肝硬 化易被误认为肝脏已硬化，仅是早期而已，这种误解不利于 临床对S3的治疗。故建议译为肝硬化前期）肝硬化趋势）较 妥。当肝脏广泛纤维化，肝小叶结构毁损，代之以假小叶形 成，肝纤维化进入S4,即肝硬化（见图13)。

图13广泛纤维间隔，局部有假小叶形成趋势

当纤维间隔中有大量的炎症细胞）主要为淋巴细胞）浸 润，称之为炎性纤维间隔，又称活动性纤维间隔，是慢性肝 炎肝纤维化活动的标志"当纤维间隔中炎症被吸收消散后， 称之为陈旧性纤维间隔，又称静止性纤维间隔，是该处曾发 生桥样坏死(B()的佐证，所以也称陈旧性(见图14*15)。 若患者有治疗前后2次对比肝穿刺，第1次显示B(，第2

图15静止性纤维间隔

次显示陈旧性纤维间隔，组织病理学表明临床治疗慢性肝 炎有效。两次对比肝穿刺研宄显示肝纤维早期（S1和S2)经 抗纤维化治疗后，纤维组织可吸收消散G²]。为对肝纤维化治 疗的疗效作出较为正确的评估，可按肝纤维化SSS评分，作 出半定量计分G³,⁴]。

二、   脂肪性肝病肝纤维化

酒精性/非酒精性肝炎的基本病变是脂肪肝[^5J]，有3种 形式参与了肝纤维化。①小叶中央区纤维化：在酒精性/非酒 精性肝炎的背景下，中央静脉及其周围呈伊红色无细胞性 梗死，美国肝脏病理学家Edmonson将其命名为硬化性透明 坏死（sclerosing hyaline necrosis ),这是由于酒精性/非酒精性 肝炎引起中央静脉及其周围肝细胞坏死、纤维化的结果，是 一特征性病理变化，具诊断意义"②窦周纤维化：在酒精性/ 非酒精性肝炎的背景下，窦间隙HSC增生活化，在TGF!1作 用下转化为MFb，产生胶原纤维沉积于血窦壁（见图5)，其 在脂肪肝演变成肝纤维化的过程中起关键作用"③脂肪性 肉芽肿：脂肪变性的肝细胞可互相融合形成巨大的脂肪囊 泡，并进一步发生破裂形成脂质肉芽肿。随着病变发展脂质 被吸收后肉芽肿演变为纤维结节。脂肪性肝病肝纤维化的分 期目前普遍采用Brunt等提出的脂肪性肝纤维化分期方案^[N]， S1为肝小叶中央区纤维化"S2门管区和门管区周围星芒状纤 维化;S3纤维间隔形成;S$肝硬化。

三、 肝糖原累积病肝纤维化

肝糖原累积病的基本病理变化是肝细胞弥漫性透明变， 表现为肝细胞胞质稀疏空如洗，细胞膜清晰，肝细胞呈中式 窗格状排列。经PAS染色，肝细胞糖原丰富，经消化后PAS 染色，肝细胞胞质中有糖原凝聚块（见图10)。在疾病进展过 程中，部分肝细胞脂肪变性、坏死，并发生纤维化。其纤维分 期参照慢性肝炎肝硬化。

四、 Wilson 病

本病是铜代谢障碍引起的肝脏损害，基本病理变化是慢 性肝炎、肝纤维化，最终演变为大结节性肝硬化。除上述慢 性肝炎肝纤维化病理改变外，较为特征性病理变化是肝细 胞核呈空泡状变性，表现为核大、染色质稀疏透亮、核膜清 晰，经PAS染色显示空泡核内含糖原，故又称糖原核。此外， 肝细胞显示程度不等的脂肪变性。具诊断意义的是 =ho?$mine红氨酸法染色显示肝细胞质内大量绿黑色铜蓝 蛋白沉积％见图8&。其纤维化分期参照慢性肝炎肝硬化。

五、 血色病

本病是铁代谢障碍引起的肝脏损害，基本病理变化是慢 性肝炎肝纤维化，最终演变为小结节性肝硬化，其特征病理 变化是穿刺标本呈火焰红色，显微镜下观察显示肝细胞胞 质内大量细小棕黄色色素颗粒沉着，形态颇似胆汁色素颗 粒但无毛细胆管扩张和胆栓形成。经普鲁士蓝染色示肝细 胞内大量含铁血黄素沉着％见图9&，可与肝细胞性淤胆相鉴 别。其纤维化分期参照慢性肝炎肝纤维化。

六、 自身免疫性肝炎肝纤维化（AIH)

AIH炎症始于门管区及其周围炎症进而破坏肝界板，引 起门管区周围慢性渐进性单个或小簇肝细胞坏死。这种病 理变化从肝细胞坏死的角度称为碎屑坏死％P9);由于P9浸 润的炎性细胞位于小叶实质区与间质区交界处，因此从炎 症角度称为界面性肝炎（interface hepatitis);从肝小叶的功 能单位层面来看，P9开始仅累及肝腺泡I区，随着病变进展 可累及腺泡"区，甚至全腺泡，所以又被称为全腺泡/小叶性 肝炎（panacinar or lobular hepatitis)。所以 AIH 的关键性病变 是P9,其纤维化的发生发展与慢性肝炎肝纤维化相同，但分 期不尽相同JK。轻度纤维化Sl，门管区及其周围星芒状纤维 化，此时增生的纤维组织可包绕门管区周围肝细胞，形成肝 花环状结构（hepatic rosette )，这种花环状结构并非AIH所 特有，也可见于其他原因引起的慢性肝炎肝纤维化，只是 AIH更为多见；中度纤维化S₂，纤维间隔形成；重度纤维化 S₃,即肝硬化。

七、 原发性胆汁性肝硬化（PBC)

PBC病理变化分4期，其中第3期为门管区炎性纤维间 隔期，组织病理学特点是门管区显示肉芽肿性坏死性胆管 炎伴门管区炎症及纤维间隔形成。第4期为肝硬化，当肝硬 化处于静止期，纤维间隔内无或有少量炎症细胞浸润。当肝 硬化活动时，纤维间隔水肿伴炎症，使各个结节之间形成一 圈透亮分隔带，这是特征性再生结节“空晕景观％a characteristic ‘holo effect’ to regenerative nodules)”¹¹⁰]。

八、   血吸虫性肝纤维化

一条雌性血吸虫成虫每天可产卵1 000~3 500个，一条 成虫寿命最长可在体内存活25年，大量的血吸虫卵经门静 脉沉积于肝小叶门管区，形成虫卵肉芽肿，最终演变为纤维 化虫卵结节，引起肝脏广泛纤维化。由于血吸虫卵并不损伤 肝实质，所以所谓血吸虫性肝硬化仅指肝质地变硬，是广义 的肝硬化，其与病理学意义的肝硬化区别在于无肝脏结构 的改建，因此，肝穿刺标本显示门管区明显扩大，广泛纤维 化，纤维组织中见新旧不一的血吸虫卵沉积，而无肝细胞再

生结节及假小叶形成。有时肝穿刺标本门管区内仅见血吸 虫虫卵沉积，并无纤维增生，则只能诊断肝血吸虫病。

肝纤维化诊断基础

肝纤维化是各种原因导致肝脏损害后的一种修复过程， 其结局是肝硬化，激活的HSC是产生以胶原蛋白为主的细 胞外基质(ECM)的主要细胞，细胞因子(TGF-#、PDGF、EGF、 bFGF、IGF等）的旁分泌和自分泌作用、氧化应激、微环境 ECM的改变是激活HSC的主要机制。

HSC占整个肝脏细胞的5%~8%，占肝间质细胞的5W! 23W。HSC表达间叶细胞的标志为波形蛋白(Vm)。大鼠HSC 表达Dm和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)[^11]，激活时最初的显著 变化是细胞质内脂滴(含中性脂肪)和维生素A的减少甚至 消失，而表达$-SMA。令人注意的是，胎肝中未分化的HSC 表达$-SMA而不贮存维生素A$^K。HSC还有多向分化的倾 向，如人和鼠的HSC表达突触小泡蛋白(synaptophysin)、神经 生长因子(NGF)、脑源神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白 NT-3、NT-4/5 以其相应的受体 Trk-A、B、C^[13!151，提示 HSC 有 向神经细胞、神经胶质细胞分化的倾向。以上事实表明，出 生后，HSC有向脂肪细胞和神经细胞、神经胶质细胞分化的 倾向，前者与维生素A的贮存有关，后者意义尚不明确。

肝脏中多种细胞可产生分泌细胞外基质，包括HSC、肝 细胞、肝血窦内皮细胞等，但在肝纤维化发生过程中，细胞 外基质的主要来源是激活的HSC，其激活形式为肌成纤维 细胞产生的细胞外基质，包括：胶原蛋白有I、％、&、V、'、 XW型；连接糖蛋白有纤维连接蛋白（FN)和层黏连蛋白 %LN);蛋白聚糖有双链蛋白聚糖、饰胶蛋白聚糖、黏结蛋白 聚糖3和基膜蛋白聚糖。因黏结蛋白聚糖3和基膜蛋白聚 糖的糖胺聚糖是硫酸乙酰肝素，故HSC也能产生硫酸乙酰 肝素uw⁹¹。生理情况下，细胞外基质并非静止不变，而是处于 动态的生成与降解的代谢平衡，肝纤维化发生时，这种平衡 被打破，细胞外基质不仅在数量上大大增加，沉积在肝脏 中，而且发生组分的改变或重构(remodeling)。

正常时HSC位于Dise间隙处于静止状态，在电镜下其 与肝细胞的比例为1:20。当慢性肝炎活动时，HSC增生，其 与肝细胞的比例上升为6:20以上。HSC从静止趋向活动是 一个复杂的生物过程。已知转化生长因子（TGF#1)对HSC 细胞周期调节、增殖、分化和细胞外基质的形成发挥作用。 TGF#1通过调节与细胞周期相关的基因表达，如细胞周期 蛋白（cyclin)和依赖细胞周期蛋白激酶（cyclin dependent kinase,CDK)使HSC处于G1期。G1期是决定HSC进入细胞 周期还是停滞或退出周期的一个重要时期。TUF#1这一信 号转导通路包括TUF#1作为信号的初始配体，细胞表面与 配体结合的受体，信号内下游信号转导分子Smad以及相应 的靶基因。Smad是一个新生词，由与果蝇和线虫发育相关的 2个基因Sma和Mad组合而成，目前已知有9种，其中 Smad2/3是TUF1下游的信号转导分子，是通路限制性 Smad。静     （下转第79页）

本病是铜代谢障碍引起的肝脏损害，基本病理变化是慢 性肝炎、肝纤维化，最终演变为大结节性肝硬化。除上述慢 性肝炎肝纤维化病理改变外，较为特征性病理变化是肝细 胞核呈空泡状变性，表现为核大、染色质稀疏透亮、核膜清 晰，经PAS染色显示空泡核内含糖原，故又称糖原核。此外， 肝细胞显示程度不等的脂肪变性。具诊断意义的是 =ho?$mine红氨酸法染色显示肝细胞质内大量绿黑色铜蓝 蛋白沉积％见图8&。其纤维化分期参照慢性肝炎肝硬化。

五、 血色病

本病是铁代谢障碍引起的肝脏损害，基本病理变化是慢 性肝炎肝纤维化，最终演变为小结节性肝硬化，其特征病理 变化是穿刺标本呈火焰红色，显微镜下观察显示肝细胞胞 质内大量细小棕黄色色素颗粒沉着，形态颇似胆汁色素颗 粒但无毛细胆管扩张和胆栓形成。经普鲁士蓝染色示肝细 胞内大量含铁血黄素沉着％见图9&，可与肝细胞性淤胆相鉴 别。其纤维化分期参照慢性肝炎肝纤维化。

六、 自身免疫性肝炎肝纤维化（AIH)

AIH炎症始于门管区及其周围炎症进而破坏肝界板，引 起门管区周围慢性渐进性单个或小簇肝细胞坏死。这种病 理变化从肝细胞坏死的角度称为碎屑坏死％P9);由于P9浸 润的炎性细胞位于小叶实质区与间质区交界处，因此从炎 症角度称为界面性肝炎（interface hepatitis);从肝小叶的功 能单位层面来看，P9开始仅累及肝腺泡I区，随着病变进展 可累及腺泡"区，甚至全腺泡，所以又被称为全腺泡/小叶性 肝炎（panacinar or lobular hepatitis)。所以 AIH 的关键性病变 是P9,其纤维化的发生发展与慢性肝炎肝纤维化相同，但分 期不尽相同JK。轻度纤维化Sl，门管区及其周围星芒状纤维 化，此时增生的纤维组织可包绕门管区周围肝细胞，形成肝 花环状结构（hepatic rosette )，这种花环状结构并非AIH所 特有，也可见于其他原因引起的慢性肝炎肝纤维化，只是 AIH更为多见；中度纤维化S₂，纤维间隔形成；重度纤维化 S₃,即肝硬化。

七、 原发性胆汁性肝硬化（PBC)

PBC病理变化分4期，其中第3期为门管区炎性纤维间 隔期，组织病理学特点是门管区显示肉芽肿性坏死性胆管 炎伴门管区炎症及纤维间隔形成。第4期为肝硬化，当肝硬 化处于静止期，纤维间隔内无或有少量炎症细胞浸润。当肝 硬化活动时，纤维间隔水肿伴炎症，使各个结节之间形成一 圈透亮分隔带，这是特征性再生结节“空晕景观％a characteristic ‘holo effect’ to regenerative nodules)”¹¹⁰]。

八、   血吸虫性肝纤维化

一条雌性血吸虫成虫每天可产卵1 000~3 500个，一条 成虫寿命最长可在体内存活25年，大量的血吸虫卵经门静 脉沉积于肝小叶门管区，形成虫卵肉芽肿，最终演变为纤维 化虫卵结节，引起肝脏广泛纤维化。由于血吸虫卵并不损伤 肝实质，所以所谓血吸虫性肝硬化仅指肝质地变硬，是广义 的肝硬化，其与病理学意义的肝硬化区别在于无肝脏结构 的改建，因此，肝穿刺标本显示门管区明显扩大，广泛纤维 化，纤维组织中见新旧不一的血吸虫卵沉积，而无肝细胞再

生结节及假小叶形成。有时肝穿刺标本门管区内仅见血吸 虫虫卵沉积，并无纤维增生，则只能诊断肝血吸虫病。

肝纤维化诊断基础

肝纤维化是各种原因导致肝脏损害后的一种修复过程， 其结局是肝硬化，激活的HSC是产生以胶原蛋白为主的细 胞外基质(ECM)的主要细胞，细胞因子(TGF-#、PDGF、EGF、 bFGF、IGF等）的旁分泌和自分泌作用、氧化应激、微环境 ECM的改变是激活HSC的主要机制。

HSC占整个肝脏细胞的5%~8%，占肝间质细胞的5W! 23W。HSC表达间叶细胞的标志为波形蛋白(Vm)。大鼠HSC 表达Dm和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)[^11]，激活时最初的显著 变化是细胞质内脂滴(含中性脂肪)和维生素A的减少甚至 消失，而表达$-SMA。令人注意的是，胎肝中未分化的HSC 表达$-SMA而不贮存维生素A$^K。HSC还有多向分化的倾 向，如人和鼠的HSC表达突触小泡蛋白(synaptophysin)、神经 生长因子(NGF)、脑源神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白 NT-3、NT-4/5 以其相应的受体 Trk-A、B、C^[13!151，提示 HSC 有 向神经细胞、神经胶质细胞分化的倾向。以上事实表明，出 生后，HSC有向脂肪细胞和神经细胞、神经胶质细胞分化的 倾向，前者与维生素A的贮存有关，后者意义尚不明确。

肝脏中多种细胞可产生分泌细胞外基质，包括HSC、肝 细胞、肝血窦内皮细胞等，但在肝纤维化发生过程中，细胞 外基质的主要来源是激活的HSC，其激活形式为肌成纤维 细胞产生的细胞外基质，包括：胶原蛋白有I、％、&、V、'、 XW型；连接糖蛋白有纤维连接蛋白（FN)和层黏连蛋白 %LN);蛋白聚糖有双链蛋白聚糖、饰胶蛋白聚糖、黏结蛋白 聚糖3和基膜蛋白聚糖。因黏结蛋白聚糖3和基膜蛋白聚 糖的糖胺聚糖是硫酸乙酰肝素，故HSC也能产生硫酸乙酰 肝素uw⁹¹。生理情况下，细胞外基质并非静止不变，而是处于 动态的生成与降解的代谢平衡，肝纤维化发生时，这种平衡 被打破，细胞外基质不仅在数量上大大增加，沉积在肝脏 中，而且发生组分的改变或重构(remodeling)。

正常时HSC位于Dise间隙处于静止状态，在电镜下其 与肝细胞的比例为1:20。当慢性肝炎活动时，HSC增生，其 与肝细胞的比例上升为6:20以上。HSC从静止趋向活动是 一个复杂的生物过程。已知转化生长因子（TGF#1)对HSC 细胞周期调节、增殖、分化和细胞外基质的形成发挥作用。 TGF#1通过调节与细胞周期相关的基因表达，如细胞周期 蛋白（cyclin)和依赖细胞周期蛋白激酶（cyclin dependent kinase,CDK)使HSC处于G1期。G1期是决定HSC进入细胞 周期还是停滞或退出周期的一个重要时期。TUF#1这一信 号转导通路包括TUF#1作为信号的初始配体，细胞表面与 配体结合的受体，信号内下游信号转导分子Smad以及相应 的靶基因。Smad是一个新生词，由与果蝇和线虫发育相关的 2个基因Sma和Mad组合而成，目前已知有9种，其中 Smad2/3是TUF1下游的信号转导分子，是通路限制性 Smad。静     止HSC细胞内TGF!1信号通路受到下游转导分子通路限 制性Smad2/3限制。各种慢性肝炎时，坏死的肝细胞崩解时 释放出TGF!1(外源性），使HSC活化，活化的HSC产生大 量TGF!1 (内源性），致使TGF!1和Smad2/3之间平衡失 调，导致TGF!1下游信号转导分子通路开通，细胞周期蛋白 和CDK释放，HSC从G1期到S期，增生并转化为MFb,产 生胶原I、#、$，沉积于血窦壁导致血窦毛细血管化；沉积 于塌陷的网状支架，导致纤维间隔形成，最终发生肝硬化6²⁰]。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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