多项肝纤维化无创诊断模型在乙肝后肝硬化中的诊断效能与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】目的成都华西华科研究所研究探讨肝纤维化指数模型(FIB-4指数）、谷草转氨酶(AST)/血小板计数(Plt)比值指数(APRI)评分、 瞬时弹性成像在乙型肝炎（乙肝)后肝硬化中的诊断效能。方法选取2016年1月至2017年1月在该院住院的慢性乙 肝(慢性乙肝组82例）及肝硬化(肝硬化组40例）患者采用瞬时弹性成像检测其肝脏硬度(LSM)值，同时检测谷丙转氨酶 (ALT)、AST、Plt,计算出FiB-4指数及APRI评分，分别分析LSM值、FIB-4指数及APRI在慢性乙肝后肝硬化中的诊断 效能。结果两组患者性别及ALT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05);肝硬化组AST、Plt与慢性乙肝组比较，差异 均有统计学意义(P<0.001)。慢性乙肝组患者的中位数E值、FIB-4指数、APRI评分「分别为（5.97±2.53)、（1.82±1.43)、 (0.45±0.29)分]明显低于肝硬化组「分别为（13.97±10.08)、（4.29±2.82)、（0.93±0.63)分1,差异均有统计学意义(尸<0.05)。在 慢性乙肝组患者中，肝脏[值与「瓜-4指数及人？尺1评分均无明显相关性「相关系数(「)=0.158、0.104,/⁵>0.051_;而「川-4 与APRI评分则具有显著相关性(r=0.834,_P<0.001)。在肝硬化组中，肝脏E值与FIB-4指数无明显相关性(r=0.308,_P= 0.053),而与APRI评分显著相关(r=0.412,_P=0.008),且FIB-4指数与APRI评分也存在显著相关性(r=0.786,_P<0.001)。 结论在肝纤维化无创诊断模型中，瞬时弹性成像在诊断乙肝后肝硬化中的诊断效能最高，FIB-4指数次之,APRI评分 最低。

乙型肝炎（乙肝)病毒感染呈世界性流行，其中慢 性感染者为2.4亿人，每年死于乙肝病毒感染所致的肝 功能衰竭、肝硬化和肝细胞肝癌约65万人。在我国，肝 硬化患者60%由乙肝病毒感染引起「^1]。肝硬化是由肝纤 维化进展而来的，因此，肝纤维化的早期诊断是根本「^2]。

诊断肝纤维化的“金标准”是肝活检「³,旦肝活检是 一种有创检测方法，并且无法对肝脏的纤维化程度进行

动态观察，重复性较差。如何比较准确地无创判断肝脏的 纤维化，广大的医务丁作者做了大量的研究探索，研究出 许多肝纤维化无创诊断模型，比如四项血液肝纤维化指 标，4因素肝纤维化指数模型(FIB-4指数），谷草转氨酶 (AST)/血小板(Pit)比值指数(APRI)评分等，诊断方法各 有优缺点「⁴-^5]。015年中国慢性乙肝防治指南推荐了 3种 肝纤维化无创性诊断方法，分别是APRI评分、FIB-4指数和瞬时弹性成像。本研究旨在比较3种无创诊断对慢 性乙肝和肝硬化的诊断效能，现报道如下。

1资料与方法

1.  一般资料选取2016年1月至2017年1月在本 院住院的慢性乙肝及肝硬化患者122例作为研究对 象，其中男82例，女40例;将其分为慢性乙肝组(82例） 和肝硬化组(40例）。收集患者人院时经瞬时弹性成像 超声检测的肝脏硬度(LSM值），检测ALT、AST、Plt，计 算出FIB-4指数及APRI。诊断符合中华医学会《慢性乙 型肝炎防治指南(2015年更新版)》^1]，排除慢性丙型肝 炎、脂肪肝、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、血吸虫性肝 病、自身免疫性肝病、药物性肝炎及其他嗜肝病毒感 染，排除肝硬化大量腹水及肝癌，总胆红素(TBil)及 ALT在正常值上限2倍以下者。

1.2方法

1.2.1实验室指标检测肝功能采用全自动生化分析仪 (厂家：日本日立公司，型号:7180 Automatic Analyzer)检 测，TBil正常参考范围:3.42~20.50 |jmol/L_;ALT正常参考 范围:男性 0~49 U/L，女性 0~31 U/L;AST:男性 11~49 U/L， 女性11~40 U/L。Plt采用SysmexXT-2000i自动血液分 析仪检测，试剂为配套血细胞分析用稀释液，操作方法严 格按说明书进行。Plt正常参考范围_:（100~300)x10⁹L^-1。 1.2.2肝脏LSM值测定采用Echosens公司生产的 FibroScon502 仪(POWERED BY VCTE)检测。测量时， 患者取仰卧位，右手抱头，选择右侧腋前线至腋中线第 7、8、9肋间为检测点，连续有效检测10次，取中位数作 为E值，计量单位为kPa。检测值四分位间距与中位值 比值(IQR/M)>0.30为结果不可靠，不纳人统计。以临床 诊断肝硬化为标准，绘制3项指标诊断肝硬化的受试者 丁作特征曲线UOC曲线)及穴OC曲线下面积U^C)。

1.1    FIB-4指数及APRI的计算APRI计算公式为 (AST/ULN)x100/PLT(10⁹L^-1)(ULN 为 AST 正常值上 限）。FIB-4=[年龄(岁）XAST ]八PltxALT的平方根）。

1.3统计学处理应用graphpad prism6进行数据统计 分析，计量资料以表示，组间差异采用t检验;计数 资料以率或构成比表示，采用^检验;相关性分析采用 Pearson相关分析法。户<0.05为差异有统计学意义。

2结 果

2.1两组患者一般资料比较两组患者年龄、性别及 ALT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05);肝硬化 组AST、Plt与慢性乙肝组比较，差异均有统计学意义 CP<0.01)。

2.2两组患者E值、FIB-4指数及APRI评分比较两 组患者E值、FIB-4指数、APRI评分比较，差异均有统

计学意义(尸<0.05)。见表2。

2.3两组LSM值、FIB-4指数及APRI评分的两两相关 性分析 采用 Pearson 相关分析法分别分析 3 项指标在 慢性乙肝组、肝硬化组中的两两相关性。在慢性乙肝组 患者中，肝脏E值与FIB-4指数及APRI评分均无明显 相关性[相关系数(r)=0.158、0.104，P>0.05]_;而 FIB-4 指 数与APRI评分则具有显著相关性(r=0.834，P<0.001)， 见图1。在肝硬化组中，肝脏E值与FIB-4指数无明显 相关性(r=0.308,尸=0.053)，而与APRI评分显著相关(r= 0.412,尸=0.008)，且FIB-4指数与APRI评分也存在显 著相关性(r=0.786,尸<0.001)，见图2。

2.4如C曲线评估LSM值、FIB-4指数、APRI评分诊 断肝硬化的能力以临床诊断肝硬化为标准，绘制3项 指标诊断肝硬化K0C曲线。分别为_:E值为0.868、 FIB-4指数为0.785, APRI评分为0.759。见表3、图3。

A.乙肝E值与FIB-4相关性;B.乙肝E值与APRI评分相关性;C.乙肝FIB-4指数与APRI评分相关性 图1     3项指标在慢性乙肝组患者中的两两相关性分析数和瞬时弹性成像。本研究旨在比较3种无创诊断对慢 性乙肝和肝硬化的诊断效能，现报道如下。

1资料与方法

2.  一般资料选取2016年1月至2017年1月在本 院住院的慢性乙肝及肝硬化患者122例作为研究对 象，其中男82例，女40例;将其分为慢性乙肝组(82例） 和肝硬化组(40例）。收集患者人院时经瞬时弹性成像 超声检测的肝脏硬度(LSM值），检测ALT、AST、Plt，计 算出FIB-4指数及APRI。诊断符合中华医学会《慢性乙 型肝炎防治指南(2015年更新版)》^1]，排除慢性丙型肝 炎、脂肪肝、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、血吸虫性肝 病、自身免疫性肝病、药物性肝炎及其他嗜肝病毒感 染，排除肝硬化大量腹水及肝癌，总胆红素(TBil)及 ALT在正常值上限2倍以下者。

1.2方法

1.2.1实验室指标检测肝功能采用全自动生化分析仪 (厂家：日本日立公司，型号:7180 Automatic Analyzer)检 测，TBil正常参考范围:3.42~20.50 |jmol/L_;ALT正常参考 范围:男性 0~49 U/L，女性 0~31 U/L;AST:男性 11~49 U/L， 女性11~40 U/L。Plt采用SysmexXT-2000i自动血液分 析仪检测，试剂为配套血细胞分析用稀释液，操作方法严 格按说明书进行。Plt正常参考范围_:（100~300)x10⁹L^-1。 1.2.2肝脏LSM值测定采用Echosens公司生产的 FibroScon502 仪(POWERED BY VCTE)检测。测量时， 患者取仰卧位，右手抱头，选择右侧腋前线至腋中线第 7、8、9肋间为检测点，连续有效检测10次，取中位数作 为E值，计量单位为kPa。检测值四分位间距与中位值 比值(IQR/M)>0.30为结果不可靠，不纳人统计。以临床 诊断肝硬化为标准，绘制3项指标诊断肝硬化的受试者 丁作特征曲线UOC曲线)及穴OC曲线下面积U^C)。

1.2    FIB-4指数及APRI的计算APRI计算公式为 (AST/ULN)x100/PLT(10⁹L^-1)(ULN 为 AST 正常值上 限）。FIB-4=[年龄(岁）XAST ]八PltxALT的平方根）。

1.3统计学处理应用graphpad prism6进行数据统计 分析，计量资料以表示，组间差异采用t检验;计数 资料以率或构成比表示，采用^检验;相关性分析采用 Pearson相关分析法。户<0.05为差异有统计学意义。

2结 果

2.1两组患者一般资料比较两组患者年龄、性别及 ALT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05);肝硬化 组AST、Plt与慢性乙肝组比较，差异均有统计学意义 CP<0.01)。见表 1。

2.2两组患者E值、FIB-4指数及APRI评分比较两 组患者E值、FIB-4指数、APRI评分比较，差异均有统

计学意义(尸<0.05)。见表2。

2.3两组LSM值、FIB-4指数及APRI评分的两两相关 性分析 采用 Pearson 相关分析法分别分析 3 项指标在 慢性乙肝组、肝硬化组中的两两相关性。在慢性乙肝组 患者中，肝脏E值与FIB-4指数及APRI评分均无明显 相关性[相关系数(r)=0.158、0.104，P>0.05]_;而 FIB-4 指 数与APRI评分则具有显著相关性(r=0.834，P<0.001)， 见图1。在肝硬化组中，肝脏E值与FIB-4指数无明显 相关性(r=0.308,尸=0.053)，而与APRI评分显著相关(r= 0.412,尸=0.008)，且FIB-4指数与APRI评分也存在显 著相关性(r=0.786,尸<0.001)，见图2。

2.4如C曲线评估LSM值、FIB-4指数、APRI评分诊 断肝硬化的能力以临床诊断肝硬化为标准，绘制3项 指标诊断肝硬化K0C曲线。分别为_:E值为0.868、 FIB-4指数为0.785, APRI评分为0.759。见表3、

A.肝硬化E值与FIB-4相关性;B.肝硬化E值与APRI评分相关性;C.肝硬化FIB-4指数与APRI评分相关性

图2 3项指标在肝硬化组患者中的两两相关性

表3没0C曲线评估LSM值、FIB-4指数、APRI评分诊断

3讨 论

慢性乙肝病毒感染是我国常见的传染病之一。有 研究认为，慢性乙肝可进一步发展成肝硬化和肝细胞 癌，在其发生过程中，由于肝脏星状细胞的活化所导致 的肝纤维化是乙肝病毒感染进展至肝硬化的关键^[6]。因 此，肝活检的局限性限制了肝纤维化的早期发现。瞬时 弹性成像是建立在超声诊断基础上的一■种新型的、快 速便捷、非侵袭性肝纤维化检测的新技术，其通过测定 肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度，通过检测LSM 值来判断肝纤维化的程度^17]。其操作简便、重复性较好。 张均倡等^[8]研究认为，随着肝脏疾病的发展，肝脏弹性 值将会逐渐增高。与肝脏纤维化有良好的一致性。APRI 评分是2003年由美国Wai提出，是AST和PLT比率 指数，可用于肝硬化的评估，成人APRI评分大于2分， 预示患者已经发生肝硬化^19]。蓝云翠等¹¹⁰研究发现， APRI评分、AST与肝纤维化程度呈正相关，而与ALT 无关。FIB-4指数是2006年由STERLING等^[||]首先提 出，是一种无创性评估慢性肝病患者肝纤维化的另一 种方法，并用于评价重叠人免疫缺陷病毒感染丙肝患 者的肝纤维化程度。这种方法仅包含了 ALT、AST、PLT 和患者年龄等几项简单的指标。殷宏娟等^[12]研究发现， 随着肝纤维化程度的加重，FIB-4指数逐渐增高，并且e

抗原阳性与阴性患者FIB-4指数也有差异。

由于血清TBil、ALT、AST对肝脏瞬时弹性成像的 弹性值有一定影响^[13]，故作者选取ALT、AST、TBil在正 常值上限2倍以下患者纳人本研究，分析了 82例慢性 乙肝和40例肝硬化患者的临床资料，结果显示，两组 患者年龄、性别、ALT活性比较，差异均无统计学意义 (P>0.05);但两组AST及Pit值比较，差异均有统计学 意义(P<0.01)。提示AST、Plt值对肝纤维化进展有一定 意义，与相关研究结果一致^[14]。

本研究结果显示，肝硬化组的E值、FIB-4指数及 APRI评分均高于慢性乙肝组，差异均有统计学意义 (P<0.05)。慢性乙肝组E值与FIB-4指数、APRI评分均 无相关性（r=0.158、0.104，P>0.05)，但 FIB-4 指数与 APRI评分呈正相关性(r=0.834，P<0.001);肝硬化组E 值与FIB-4指数无明显相关(r=0.308,尸=0.053)，而E 值与 APRI 评分呈正相关(r=0.412，f>=0.008)，FIB-4 指 数与人卩只1评分呈正相关(_；'=0.158，尸<0.001)，提示肝脏 E值和FIB-4指数诊断肝硬化较好，APRI评分稍差。

为进一步了解3项指标在诊断肝硬化中的价值， 本研究以临床诊断肝硬化为标准，绘制3项指标诊断 肝硬化的K0C曲线，并对评分进行评价，结果40 例肝硬化患者中，E值、FIB-4指数、APRI评分的 分别为0.868、0.785、0.759,提示肝脏E值测定的诊断 效能最佳，FIB-4指数次之，APRI评分最低。与刘娜娜 等^[15]研究结果一致。

综上所述，瞬时弹性成像、FIB-4指数、APRI评分 对预测乙肝后肝硬化均有良好的诊断效能。但瞬时弹 性成像诊断效能最佳，重复性好，对判断慢性乙肝发展 至肝硬化有重要诊断价值，值得临床进一步推广。

        成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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