肝纤维化多参数模型诊断方法研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】成都华西华科研究所研究肝纤维化是一种常见的慢性、进行性肝损害，是机体对各种慢性肝损伤的一种代 偿性修复反应。如不及时干预和治疗，最终可进展为肝硬化，甚至并发肝癌，影响患者的生存质 量。肝纤维化以及早期肝硬化可以逆转已成为共识，因而肝纤维化的临床诊¥，尤其是早期无 创诊断对患者的临床治疗及生存、预后至关重要。肝活检组织病理学检查虽i目前公认的诊断 “金标准”，但有一定的创伤性，不易在临床上广泛开展。近年来，建立和发展的多参数诊断模型 大多联合临床常用的血清学指标，对肝纤维化、肝硬化的诊断准确度明显高于单项指标，具有 早期、无创等优点，对患者的生存和预后评价具有重要意义，在单中心和多中心研究中具有较 高的价值，部分模型已经进行了深人研究和完善的大样本验证，为学者们提供了更多的可靠资 料。本文对肝纤维化多参数模型研究进展予以综述。

【关键词】肝纤维化;诊断;多参数模型

肝纤维化(hepatic fibrosis, HF)是以细胞外基质 (extracellular matrix, ECM)过度沉积为主要特征的 各种慢性肝病的共同病理转归。传统的诊断方法主 要包括:组织病理学、血清学及影像学。肝活检组织 病理学(liver biopsy，LB)虽公认为“金标准”，但属有 创检查，存在一定并发症，且因肝脏病变的不均一 性导致取样误差；血清学指标涉及ECM成分的检 测，易受多种因素影响，仅可作为诊断的参考依据， 对肝纤维化具体分期亦无直接指导意义;影像学检 查主要是检测肝脏结构变化，故在肝纤维化晚期或 肝硬化期才能取得结果，对诊断早期肝纤维化仍有 一定局限性。鉴于此，人们开始积极探索新的诊断 方法，以提高诊断准确度。近年来，多参数模型以其 无创性、早期诊断等优点，日益成为研究热点，本文 就其研究进展综述如下。

一、多参数模型

主要通过优化不同的生化指标组合，由公式计 算综合得分，评价肝纤维化。多数公式均采用临床 常规的生化指标，简便易行，诊断肝纤维化或肝硬 化的准确度高于单个指标，对患者生存与预后的评

估优于Child-Pugh评分^。其结果为定性诊断，对判 别无(F0〜F1)或有显著(F2~F4)肝纤维化具有可靠 的参考价值。目前研究较多的有诊断价值的多参数 模型有以下12种。

1. FibroTest 模型：2011 年，Imbert-Bimsut 等通 过对慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者 的研究,建立了 FibroTest模型。此模型涵盖了 ct₂-巨 球蛋白（〇t2 macroglobulin, a₂ MG )、结合珠蛋白TBIL)5项指标，是目前研究最多的评价肝纤维化的 模型。该模型可用于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病 (alcoholic liver disease, ALD)和非酒精性脂肪性肝 病（non-alcoholic fatty liver disease, 1NAFLD)肝纤维化程度的评估，尤其对CHC患者F2~F4肝纤维化 有较高的诊断价值^3]。

Grigorescu等⁴]通过206例CHC患者对该模型 进行验证，结果显示，用于判别F0~H与F2〜F4肝 纤维化的敏感度达80.2%、特异度达63.2%，诊断价值较高。Poynard等^5]将FibroTest模型用于慢性乙型 肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者拉米咲陡治疗 前后的观察，并将结果与活检比较，认为其对CHB 的诊断价值与CHC类似，可用于治疗的随访。 Thabut等^6]研究表明，该模型可以帮助判断肝活检 无肝硬化患者有无严重门脉高压，并减少内镜检查， 可使45.5%~68.0%的患者避免肝活检。一些研究比 较 FibroTest 模型与 APRI(aspartate aminotransferase to platelet ratio index)评分模型，了解不同诊断方法 的诊断效力，得出了不同结论:Leroy等⁷¹研究发现， FibroTest的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUROC)

与APRI相似（0.80 vs 0.79)，在CHC和（人类免疫 缺陷病毒 human immunodeficiency virus,HIV)丙型

肝炎病毒（HCV)合并感染者的队列研究中， FibroTest 优于APRI;但 Cacoub 等^[8]研究 HIWHCV 合并感染者时发现APRI的准确度低于KbroTest。

2.      Fornslndex 模型：2002 年，Forns 等报道了 Fomdndex模型，该模型包括年龄、胆固醇 (cholesterol, Ch)、血小板(platelet, PLT)和 GGT 4 项 指标，对预测F0~F1和F2~F4肝纤维化确定了 2个 临界值:4_2和6.9，FornsIndex<4.2表示无肝纤维化， FomsIndex>6.9表亦有显著肝纤维化。以这两个切 断值为界，其灵敏度达到94%，可使40%的患者避 免肝活检。该模型对排除肝纤维化有效，但诊断严 重(F&3)肝纤维化的阳性率不高，因此不适于肝纤 维化临床常规诊断。Fornslndex模型主要用于CHC 患者的研究，由于该模型使用了可随HCV基因型 变化的Ch指标，限制了其在亚洲的应用。

3.      APRI评分模型:2003年，Wai等^{l w}]建立了 APRI评分模型，即天门冬氨酸氨基转移酶 (aspartate aminotransferase, AST)/PLT 比值，倉巨有效 区分有、无F3以上肝纤维化或肝硬化，最适于CHC 患者，可作为临床医师的初筛诊断。Shaheen等^11]将 22项APRI临床研究荟萃分析，以验证APRI评分， 结果显示，选择合适的界值，诊断F2~F4肝纤维化 的准确度为51%，肝硬化的准确度为81%，可有效 评估肝硬化的发生。该模型仅含两项常规指标，尽 管操作简单、便捷且价廉，但无法保证其诊断的准 确度。Scott等^|2]在APRI基础上联合ALT组成了一 个新的指数，即ALT/AST/PLT指数(TPRI)，并对69 例CHB患者分别使用TPRI与APRI评估，结果表明,TPRI的准确度略高于APRI。Zhang等对137 例CHB患者研究发现，联合APRI和透明质酸 (hyaluronic acid, HA)对CHB患者F3以上肝纤维 化有预测价值。

4.      FibroSpect模型:2004年，Patel等⑷对金属蛋 白酶组织抑制因子-1(1；丨83116;1111出^01'〇£11^1311〇-卩1'〇- teinase-1，TIMP-1)、HA 和 a₂-MG 3 项指标进行逻辑 回归分析建立了 Fibro-Spect模型，以此评价肝纤维 化的严重程度。该模型的主要优点是可用于所有患 者，对判别F0~F1和F2~F4肝纤维化有较高预测价 值，但不能精确鉴别肝纤维化各期。Christen顧等¹⁵」 通过136例CHC患者评估FibroSpect发现，当界值 为0.42时，诊断F2~F4肝纤维化的敏感度为93%， 排除F0-F1肝纤维化的特异度为66%，且与肝活检 具有高度的相关性，可使74%患者避免肝活检。然 而，当评分值在0.42~0.80时，敏感度和特异度均会 下降，需行肝活检进一步补充。FibroSpect模型目前 主要用于预测和排除F2以上肝纤维化。

5.      Sydneylndex模型：基于对176例CHC患者 的研究,Sud等^16]在2004年提出了由年龄、AST、Ch、 胰导素抵抗和既往饮酒史5项指标组成的 Sydneylndex模型，对大多数CHC患者能较可靠 地预测F2~F4肝纤维化的发生。Sydneylndex矣0.2 表示没有显著肝纤维化，Sydneylndex為0.8表示有 显著肝纤维化，可使44%~48%的患者避免肝活检。 该模型的新意在于将常见的胰导素抵抗和既往饮 酒史包括进去，但这个模型的准确度只有48%。 Romera 等¹⁷¹ 用 131 例 CHC 患者比较 Sydneylndex、 Fornslndex和APRI 3个模型，结果表明，预测F2以 上肝纤维化的AUR0C分别是0.80、0.71和0.70;预 测F3以上肝纤维化的AUR0C分别是0.88、0.83和 0.82,他们的结论是Sydneylndex优于其他两个模型。

6.      ELFG (European Liver Fibrosis Group)模型 (欧洲肝纤维化组模型）:2004年，Rosenberg等^18]从 多个细胞外基质(extracellular matrixc，ECM)相关蛋 白指标中筛选出包括年龄、HI型前胶原(procollagen type IE, PCDI )、HA和TIMP-1 4项最有价值的指 标，建立了适用于判别CHC、ALD和NAFLD肝纤维 化程度，尤其能较好的区别ALD和NAFLD肝纤维 化程度的ELFG模型。该模型诊断F0~F2肝纤维化 的阴性预测值为92%，F3~F4肝纤维化的敏感度为 90%，能准确预测肝纤维化的存在。它包含了与

ECM密切相关的指标，能更准确、敏感地反映肝纤 维化形成和发展的动态过程。Guha等^19]对两个研究 中心的196例患者进行了前瞻性研究，将AUROC 值0.9定为重度肝纤维化，0.82为中度肝纤维化， 0.76为非肝纤维化，研究显示，去除年龄因素对诊 断结果没有影响,提高了诊断准确度。Nobili等²⁰¹的 一项研究显示，ELFG模型可以准确评估儿童 NAFLD患者的肝纤维化状态，其作用优于成人。

7_ SLFG(shanghai liver fibrosis group)模型（上 海肝纤维化协作组模型）:2005年，Zeng等^21]针对我 国乙型肝炎的国情，通过对372例HBeAg阳性的 CHB患者的非创伤性检测指标进行连续分析研究， 提出了由年龄、ct₂-MG、GGT和HA 4项指标组成的 SLFG模型，模型组和验证组的AUR0C分别为0.84 和0.79。评分范围为0~10,取界值<3.0时，可排除 F2~F4肝纤维化的存在，取界值>8.7时，可以确认 F2~F4肝纤维化的存在，可使35.5%的CHB患者避 免肝活检。此模型在CHB患者中验证有效，是国内 较先进的多参数模型。

8.      Fibremetei•模型：2005 年，Cales 等²²¹ 将包括 年龄、凝血酶原活动度（prothrombin activity, PTA)、 PLT、AST、HA、a₂-MG和尿素(Urea) 7项指标的组合 命名为Fibrometer模型，主要用于F2~F4肝纤维化 的诊断。该模型包括两个不同的模型，一个是酒精 性肝病模型，包括PTA、a₂-MG、HA和年龄4项指 标，诊断F2~F4肝纤维化的AUR0C可达0.96;另一 个是病毒性肝炎模型，包括PLT、PTA、AST、a₂-MG、 HA和Urea 6项指标，诊断F2~F4肝纤维化的 AUR0C可达0.88,具有较髙的诊断价值。

9.      FIB4评分模型:2006年，Vallet等^a]通过对 847例CHC患者的研究，提出了 FIB4评分模型， 包括年龄、人1^、人31\?1^4项指标,诊断[3以上肝 纤维化的AUR0C为0.85,诊断肝硬化的AUR0C 为0.91。FIB>4<1.45时，排除F3以上肝纤维化的阴 性预测值为94.7%，FIB4>3.25时，诊断F3以上肝 纤维化的阳性预测值为82.1%，与肝活检的符合率 达到72.8%。

10.    Fibrolndex 模型：2007 年，Koda 等^M]建立了 以PLT、AST、₇-球蛋白3项指标构成的纤维化指 数，即Fibrolndex模型，并用于360例CHC患者研 究验证。结果显示，预测F3以上肝纤维化的AU- R0C为0.83,阳性预测值达94%,特异度可达97%,

可使35%患者避免肝活检；同时,将该模型用于30 例CHC患者干扰素治疗前后2 ?欠肝活检研究，结果 表明，Fibmlndex值的变化与肝纤维化分期的改变 具有显著相关性,可作为CHC患者抗肝纤维化治疗 期间评价疗效的指标。Adler等²⁵¹比较了 Fibrolndex 模型与APRI评分模型，结果表明，两者的诊断效力 相似。

11_ FibroScore模型:2008年，却对190 例CHB患者进行研究，该研究共纳人20项指标， 最终建立了 HPT、GGT和PLT 3项指标构成的 FibroScore模型，判别任何程度肝纤维化(F英1)、F2 以上肝纤维化、F3以上肝纤维化和肝硬化的AUROC 分别为0.83、0.84、0.82和0.84,准确度分别为75.0%、 75.5%、69.1%和 78.2%，该研究显示,FibroScore 模型 对HBeAg阳性或阴性CHB肝纤维化均具有较髙的 诊断价值。

12. APAG 模型:APAG 由 Age、PT、ALB 及 GGT 的首字母组成。2010年，吴盛迪等^通过研究374 例CHB患者，从年龄、白蛋白（albumin, ALB)、凝血 酶原时间（prothrombin time, PT)、白血细胞(white blood cells, WBC)、血红蛋白（hemoglobin, Hb)、直接 胆红素（direct bilirubin, DBIL)、TBIL、PLT、AST、 GGT 10项指标中筛选出年龄、人1^、？1'、007 4项指 标,构建了 APAG模型。该模型对诊断F2~F4肝纤 维化有较高的诊断价值(AUROC为0.79)，明显高 于APRI模型（0.67)和FIB4评分模型（0.73)。 APAG模型在评价肝硬化的发生方面与肝活检具有 相似价值,APAG<0.27时，发生肝硬化的概率较低， 而APAG>0.8时，患者发生肝硬化的概率明显升高， 可作为CHB进展为肝硬化的预测指标。

二、多参数模型与FibroScan的比较与联合

FibroScan(瞬时弹性超声)是一项测量肝组织纤 维化程度的新方法，通过测量肝硬度评估肝纤维 化，具有无创、准确、髙效等优点，可部分取代肝活 检²⁸³。其原理是将超声转换器探头放在右胸肋间隙， 释放与肝右叶表面垂直的低频率、低振幅的弹性剪 切波在肝组织中传播，肝组织越硬，剪切波传导越 快。脉冲回波超声可以通过检测波速来提示肝脏硬 度信息（以kPa为单位），从而快速判断肝纤维化的 程度。FibroScan对于排除肝硬化有很好的诊断效 力，但诊断轻度肝纤维化(F1~F2)时准确度下降。该 技术最大优势在于可重复性强，易于被患者接受，

可检查肝脏整体，同时也存在一定的局限性，如易 受检测者主观因素的影响，孕妇、大量腹水、过度肥 胖和右上腹有大面积疤痕者不能测量。肝硬度信息 的采集来源于肝脏内约1 cmx2 cmx5 cm的区，域， 肝实质采集体积相当于肝活检所获得组织标本量 的100倍，因而比肝活检更具代表性，与其他肝纤 维化无创诊断手段比较亦显示了优势。一项研究 比较了 FibroScan 和 FibroTest、APRI、.FornsIndex.'3 个 模型诊断肝纤维化的准确性，结果显示，其诊断F2 以上肝纤维化的准确性分别为87.3%、81.8%、 57.9%和 67.4%，其中 FibroScan 和 FibroTest 模型有 很好的一致性，明显高于APRI和Fomslndex。• Boursier等刘对729例CHC肝患者进行了研究，结 果表明，联合FibroScan和Fibrometer模型可将肝纤. 维化分期的诊断准确度提高到86%。

综上所述，近十年，各种多参数模型取得了突 飞猛进的发展。一个理想的模型应该具有无创性， 易于检测，有高度的准确性和敏感性，能监测疾病 的动态变化，可重复性好，价格适中等优点。联合两 个或两个以上模型或与其它诊断方法(如FibroScan) 联合应用，可使诊断效率大大提高。虽然目前多参 数模型仅对肝纤维化的两极(F0-F1和F4)判别作 用较好，对中等程度的肝纤维化(F2~F3)鉴别能力 不佳，且无法将不同程度肝纤维化明确分期，不能 完全替代肝活检。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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