肝纤维化临床检测指标现状与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】肝纤维化是指肝脏内弥漫性的、细胞外基质的过度沉积。病理学检查是肝纤维化诊断的金标准。同时，肝纤维化血清学 检测因创伤小、简便快速成为肝纤维化诊断的发展方向。血清学检测指标主要有细胞外基盾成分、胶原酶类和细胞因子三大类， 本文就肝纤维化临床检验的血清学指标进行了综述。

【关键词】肝纤维化；临床检测；血清学检测

肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理基础，随着对 肝脏超微结构的研究和分子生物学的发展，认为肝纤维 化的发生机制是细胞外基质，尤其是胶原在肝内的过度 增加和沉积。目前对肝纤维化的诊断方法包括病理学、影 像学和血清学诊断三种。肝组织活检是肝纤维化诊断的 金指标，但其存在诸多缺点，如肝穿刺的盲目佳、肝脏病 变的不均一性、取材不够而导致误差；属于有创检查，多 数患者不愿接受；不能反复取材进行动态观察。影像学诊 断主要是B超和CT,但只有肝纤维化晚期才会出现影像学 方面的改变，无法做出早期诊断。血清学诊断是目前应用 最为广泛的肝纤维化诊断方法，价格低廉、取材方便，可 进行早期诊断和动态观察，血清学指标包括细胞外基质 成分、胶原酶类和细胞因子三大类。现就这些诊断方法作 -'总结。

1细胞外基质成分

1.1层粘连蛋白(Laminin，LN) LN是一种细胞外基质非 胶原糖蛋白，主要来源于星状细胞，正常肝脏中含量很 少，主要分布于血管壁、淋巴管壁和胆管壁等部位，在细 胞间粘连、分化和_因表达中起重要作用。肝纤维化时， LN可与其他ECM成分交联，形成基底膜样结构，故此指标 可以反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化。目前认为，血 清LN可作为诊断早期肝纤维化的指标之一，但非特异性 恶性肿瘤和胰腺疾病患者血清LN亦可升高，故LN检测确 诊肝纤维化仍有一定争议^[11。

1.2透明质酸(Hyaluronic acid, HA) HA是一种糖胺多糖，

为基质成分之一，由肝星状细胞合成，经血循环到达肝血 窦内皮细胞降解。肝脏受损时，HA合成增多，降解减少，血 清HA水平增高，是反映肝纤维化最具价值的血清学指标。 研究显示，HA与肝纤维化程度的符合率最高，明显优于 PCIII、IV-C、LN等m。①血清HA在急肝、慢迁肝时轻度升 高；慢活肝时显著升高；肝硬化时极度升高。②肝硬化病 人血清HA极度升高。③HA水平与血清胆红素、血清谷丙 转氨酶、7-球蛋白呈正相关。④与人血白蛋白、凝血酶原 时间呈负相关，故血清HA水平是反映肝损害严重程度、判 断有无活动性肝纤维化的定量指标。⑤对慢迁肝与慢活 肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而慢活肝 的升高明显，从而有助于估计肝病发展趋势

1.3    HI 型前胶原(Type ID procollagen，PC K) M 型胶原为 正常肝内主要胶原成分，其与I型胶原各占33%。在肝纤 维化过程中，I、m型胶原合成增加，降解减少。其中PCI 为1型胶原的前体，主要由肝星状细胞(hsc)合成m。血清 pc m含量与肝纤程度一致，并与血清7-球蛋白水平明显 相关。pcm与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特 异性，其他器官纤维化时，pc m也升高。持续pc m升高的 慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬化形成发展，而pc m降至正常可预示病情缓解，说明pc m不仅在肝纤维化早 期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义，但 其在反映肝脏纤维化程度的敏感度尚存在一定的缺陷^⁷¹。

1.4 IV型胶原(Type IV Collagen，IV-C) IV-C由内皮细胞 合成，是构成基底膜的主要成分。正常肝脏肝小叶Disse间 隙无基底膜，IV-C含量也极少，在肝纤维化早期即可见其 增生，与持续沉积的粘连蛋白(LN)形成完整的基底膜，即

 “肝窦毛细血管化”，可以作为反映早期肝纤维化的指 标，其对肝硬化和肝纤维化均有较高的敏感度和特异度^[8]。 在肝纤维化时IV-C出现最早，适合于肝纤维化的早期诊 断。IV-C还能反映肝纤维化程度，随着慢迁肝—慢活肝— 肝硬化—肝癌病程演病，IV-C在血清含量逐步升高 此外，IV-C还是药物疗效和预后观察的重要依据，血清 IV-C水平与肝组织学的改变完全一致。

2胶原酶类

2.1    单胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO) MAO为催化 单胺氧化脱氨反应的酶，是临床较早用于肝纤维化诊断的 项目。MA0主要来源于线粒体，活性增高与体内结缔组织 增生密切相关。当肝脏有假小叶形成就会升高，80%的肝 硬化患者MA0增高〜。如果肝癌患者MAO增高，表明患者 同时伴有肝硬化。

2.2    脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase，PH) PH又称清脯 氨酸羟化酶，是胶原合成的重要酶，其活性与纤维生成的 刺激有关，在肝细胞损伤之后而胶原增生之前，其活性升 高最明显％¹⁴1。肝纤维化时干细胞内及脂质细胞内PH含量 明显增加，可作为肝纤维化活动早期的诊断指标之一。

2.3    脯氨酸肽酶(prolidase, PLD) PLD又称脯肽酶，是体 内广泛存在的蛋白水解酶，为富含于肝细胞中的二肽水解 酶，即胶原水解酶。PLD是反映体内胶原代谢的良好指标， 其血中水平变化与肝损伤程度及肝病慢性化密切相关。文 献报道，急性肝炎、重症肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化 活动期该酶与谷氨酰氨基转移酶(ALT)均显著升高，而且 二者呈正相关，异常率高达85%以上心¹”。但静止期的慢性 肝炎及肝硬化，ALT正常，而PLD显著升高。因此，PLD是急 性肝损害与进展性肝纤维化的良好指标。

3细胞因子类

3.1    血小板源性生长因子（platelet derived growth factor,

PDGF)       PDGF是贮存于血小板a颗粒中的一种碱性蛋白

质。是低分子量促细胞分裂素，能刺激停滞于G0/G1期的成 纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞进人分 裂增生周期。该因子由血小板分泌，可促进肌成纤维细胞 和贮脂细胞增生及DNA合成，抑制胶原的降解。PDGF是促 进肝病患者肝脏纤维增生的细胞因子^[18_^19]。

3.2    转化生长因子 pi (Thansforming growth factor， TGF-P 1) TGF-P 1是迄今为止发现的最强的ECM沉淀促 进剂，可以通过上调基质成分的转录、翻译和翻译后的步 骤、促进基质蛋白和受体的产生、减少MMPs的合成及增加 TIMPs的生成等多个环节起作用。随着肝纤维化程度的加 深，TGF-pi在组织中的表达逐渐增加，血清水平升高，可 用于肝纤维化程度和肝脏受损程度的判断％。

4小结

近年来人们通过上述一些研究已经认识到肝脏纤维 化并非一个不可逆的过程，因此临床上迫切需要寻找到能 够准确及时反映肝脏纤维化发展程度的指标。肝纤维化的 血清学诊断指标的研究已取得了重大进展，一些血清学指 标的变化与肝脏损伤、肝纤维化的水平及程度密切相关。 然而，能够准确反映肝纤维化的血清学指标，必须具备高 度的肝脏特异性以及生物半衰期不受尿液排泄、肝窦内皮

细胞摄取和胆汁分泌的影响。现有的指标都无法满足这样

的标准，任何一项血清学检查都不能准确鉴别和预测肝纤

维化的程度。联合检测可以提高对肝纤维化水平的判断及 对肝硬化的诊断，是今后研究的方向。

     成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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