肝纤维化的诊断与治疗对策与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

1引言

成都华西华科研究所研究各种病因引起的漫性.肝病.各种因素所致的肝脏损伤.都 可能发生肝细胞坏死、炎症并继发肝纤维化-旰纤维化是各种 憎性肝病的共同病理基础„其实醺是细胞外基喷的合成与降 解失衡，导致细狍外基质在肝内过量沉积_肝纤维化是一 t慢 性的、渐进性的过程，其持续发展的最终结果为肝小叶结构改 建，假小叶形成，导致盱硬化„近来已认识到，肝纤维化、甚 至一定程度的肝硬化在去賒病因及经过治疗后可逆转„因此， 如何防治肝纤维化是目前&受关注的问题-

2       肝纤维化的形成机制

随着分子生物学技术的应用.有关肝纤维化的研究取得 很大进展。肝脏沉积的纤维结缔组织包括细胞成分及细胞外 间质两大部分_：细狍成分主要包掊肝星状细咆i储脂细胞 >.成 纤维细狍和单抟巨噃细胞,细狍外成分包括胶原，非胶原搪蛋 白和蛋白多糖_：目前.肝纤维化形成过捏己趋Bfjm:致病因子 造成盱细胞损伤及肝组织炎症反®.引起枯否细胞激活，分泌 多种细胞因子，随同血如板，肝窦内皮细胞和肝细胞等分泌的 多种细胞因子.与某些化学介质共同作用于肝星状细抱，使之 激活，转化为叽纤维细胞.通过旁分泌与自分泌作用•使后者 增殖，台成大量的细胞外基顷，肝纤维化的降解与吸收主要氐 肝内的狡原酶，透明质酸酶、弹性蛋白酶，纽织蛋白酶和太《 的吞噬细胞来完成的，细胞外基质的合成增加、降鹇减少，以 致其在肝内大;n!冗积，肝纤维化逐新形成-V发胺。

3       诊断对策

肝纤维化是一个逐渐发展的s长的过程■■诊断的主要问 题在f如H确定肝脏纤维化的程度，从而正确地估计病情并 指导治疗■■目前采用的珍断方法有三种途径.

3.1血清竽诊断

缃胞外基质的降解产物和参与肝纤维化代谢的酶释放夂 a清■血清中的这些基质成分4作为肝纤维化的标志物=由于 m淸学诊断具有方便、价格低廉和便于动态观察等优点.近年 来有关肝纤维化的血清学珍断研究最为广泛，也取得厂仅大 进展.已有-•些血清学指标应用于临床》

3.1.1胶樣和与晈原代嫩有关的指标目前临床上常用的 有..丨型胶原■ 1型前胶喷第基端呔（pip), I型前晈原 丨PCS), W型胶IfC端原呔、7S区，W型胶原等₌

I.:其t细绝外基质的指标目前在临床上较广泛ti用 的有：血清透明质酸（hyaluronic ac丨ch HAj ■纤维连接素 | fibronectirU,层沾连素（laminin) ■弹ft 蛋白（elastin > 等。 3. 1.3与胶原相关的酶已报告的有脯氧酰羟化酶和脯氨 酸肽酶。

大摄研究表明.血淸中这些指标的水平与肝纤维化程度 呈正相关，大多在肝硬化阶段水平最髙与疾病活动程度相 关=表明血清指标对肝纤维化的临床改断有应用意义.但 这些血洧指标的特异性及其在病程中的t化规津尚未充分阐 明。也由于以下原因，目前肝纤维化血清指标的墩感性及特异

性尚不满意：十这些物质的肝内含量仅是体内的一小部 分，+能将来自肝脏的与来自其它脏器的基醺区别；囟当肝内 有广泛炎症时.基质的降解也增强■因而血清水平也増高^] 肝脏疾病伴有胆逋排泄障碍时*血清原呔水干增高；中在静止 期肝硬化.如无活动性基质沉积，也可无血清标志物异常=

目前仍未取得对肝纤维化有确这意义的指标。寻找敏感 性高、特异性强的血清指标，以及诊断试剂标准化是今后努力 的方向。

3.2彩像学诊断

影像学检查ejf作为肝纤维化诊断的一項重要辅助检査> 包括li超、CT、磁共振成像（MRI) fll X浅等_E但鉴干影像 学R有在组织结构发生明显改变时寸W.S出异常，故难Fh 肝纤维化进行早期诠断-

i.2.1超声检査彩色超声能较好地反映旰纤维化n脉髙 a时血®动力学的变化，判断肝脏病理K变的程度，对肝纤维 化的诊断有重要的临床意义般程度的肝纤维化黹无持异 声像图改变，常见肝大小正常或轻度肿大■旰内回声普遍增 强■光点均対密集，当声像图出现y列变化时，往往提示肝纤 维化已发肢至相当程度或已存在早、中期肝硬化肝脏有ft 鹰形态变化，缩'卜或比例异常■肝包膜增®,不光滑：②肝内 光点增袓，分布不均.甚至出现小低回声ti (为再生结节③ 肝内血管走向不清，肝静脉变细，粗_ 1、一 i:iiN静脉主干直 径超过1.3 mm,脾静脉内径杻过M tnm,排除影响因素I如操 作#水平，患者呼吸影响等）提示有n脒卨压存在脾脏肿 太„

3.：. 2其它影像学检查X线，C】\MRI等ft:像肀在旰纤维 化沴断介具有临床应用价埴，但®于作出早財诊断，通过肝形 态政变、肝脏密度、肝内结节、睥祌大，侧支循ff等情况fr助 于肝硬化的诊断=

3,3肝组织病理学诊断

到目前为止，诊断肝纤维化的最B]#办法仍然是盱组织 话检，1肝纤维化诊断的金标准.能较客视地判断有无肝纤维 化及肝纤维化的程度.亦是评价患者病情预g及评定抗盱纤 维化疗效的可靠指标=根据病理可付肝纤维化进行分期：J_._〇 期：无纤维化；运‘1期：r管区扩大.纤维化：_'士2期：汇管 区岗围纤维化.纤维隔形成，小叶结构保留：U期：纤维隔 形戌伴小叶结构紊乱，无盱硬化；_.i4期：早期肝哽化， 但是，肝组织活柃丰身也存在许多问题，tel因肝脏病变的 不均一性而导致取样误差.具有一定的创作性，很谁反复取村 进行动态观察肝纤维化变化情况：而且■目前还没有可靠的办 法确定肝组织皎原的S■量，仅根据肝内纤维增生的情况进行 大概的怙计„因此有一定的局限性„

总之，上述三类汶断方法各有优缺点，目前尚无既能确切 评价肝纤维化程度■又在临床上方便实用的诊断指标。肝纤维 化的血沾嗲诊断是4-后fe展的i.S方向.

4治疗时策

肝纤维化发展是一t动态的过程，这一过程能否进行性

 

发展、同&种致肝报伤因素是否持续存在，肝损伤病变是否继 续活动有关，所以、旰内病变的活动与肝纤维化的活动密切相 关..肝纤维化防治的两1、主要着眼点：去除肝纤维化的诱发 因素，减少细胞外基闹合成：1及早确沴，早期治疗，增加细 抱外基质降解，对病毒性肝炎来说，抗肝纤维化治疗应与杭病 毒洽疔同时进行_：

41去除肝纤维化的诱发因索

肝纤维化难以逆转的一个很重要的原因，訧是致病因素 在体内持续存在_目前针对®性乙型肝炎、丙型肝炎的杭病毒 治疔主要包括免疫调节，杭病毒药物、中草药及基®治疗等₃ 4.1.1免疫调节治苟非特异性免疫调节药有：$多糖类. 如绪苓多糖，香菇多糖等^2.胸腺素白细睢介素2等：士 多聚忾苷酸制剂如聚肌苷酸-聚,抱苷酸（聚肌胞|等。这类药 枸效果尚难定论..而提高特异性免疫功能的药物如特异性免 疫核搪核酸，构建病毒杭原免疫嵌合分子等，尚处于临床试用 或研究阶段..

4.丨.2杭病毒药物治疗干扰素类：在乙型肝炎，丙型肝炎 的治疗中干扰素仍然是当前抗病毒治疗的首选药物。大量的 临床S用现察表明，a干扰素洽疗慢性乙型肝炎，慢性丙型肝 炎约40%-50W可有即时应答，但停药后约有半数复发、持 续应答约为20%〜301,;:合理选择治疗对象可提高疗效₌干 扰素治疗后病情复发的主要原因是干扰素抑制乙型肝炎病毒 IHBV)、丙型肝炎病毒iHCVi复制，但未能清除病毒.对 单用干执素诒疗后复发的病、应考虑改变洽疗方案、以联合 用药或&用其它药物为宜.7干扰索不W备抗病毒作用，有较 强的抗肝纤维化作用，

其它抗病毒药物：正在研究中的核苷类似物如拉咪呋啶 I'lamivudme)、泛昔洛韦I famciclovir)等，初步试用表明该 类药有较强抗病毒DXA合成作用..但近年研究发现该类药 物易诱发病毒耐药性，其在病毒性肝炎中的应用前景:有待进 一步观察_；

4.1.3中药某些中药如黄芪、叶下珠、山豆根等具有一 定的抗病毒作用、但有效成分及作用机制不明，有待进一步研

ti:

I- I- 1基因治疗主要有反义核酸、抗基因寡核苷酸及免疫 调节目的基因等■尚处于实验研究或初步临床试验，但前景令 \鼓舞..

4.2抗肝纤维化药物治疗

由于目前对肝纤维化的早期诊断尚有困唯、考虑到旰内 炎症、细咆变性坏死娃旰纤维化的激发因素，故在某些易于慢 14化的肝病，如乙型肝炎，丙型肝炎，在积极进斤病因洽疗的 同时，应酌情采取杭肝纤维化治疗措施：目前治疗肝纤维化的 药物有：

4. 2.]干扰素体内外研究表明：7于扰素能抑制成纤维细 睢的增生及皎唔的产生，抑制胶原基因的转录■促进前列腺素 E.的生成•有较明ffl的抗肝纤维化作用干扰素具有较强的 抗病毒作用S抗炎症作用，大量的临床研充表明，a干优素还 具有抗肝纤维化作闬，对《干扰素治疗有反应者其肝纤维化 有改善，而无反应者则没有明tt改善，表明a干扰素的抗肝纤 维化作用与其抗病毒及抗炎症作用有关，

4.2.  2秋水队碱秋水仙碱是一种抗微管药物，能抑制微管 蛋白聚合■从而抑制皎頃生成细胞分泌前胶原..同时促进细咆 内前胶原‘降解.剌敫胶原酶，抑制细胞有丝分裂.还有抗炎作 用，部分临床S用表明该药具有抗肝纤维化作用.诅临床应用 不良反应较大-

4-2. 3马洛替酯为二琉没环衍生物.旰脏蛋白产生的诱导 剂，用药后能显著提高血清白蛋白_：动枸实验发现其可能有抗 肝纤维化作用，但盖进一步研允证实.

4.2.4 前列味素& 通过增加细胞内环磷腺苷水平，减少 皎匣合成，促进K原降轉1保护肝细胞等方而起抗肝纤维化作 FfJ,    .

1.2,   钙通道阻滞药如硝苯地平，汉防lL甲索等。

4,2.6脯氨酰-1-轻tt晦抑制药该酶催化的羟化反应是皎 原含成中的关键环节，抑制该酶的活性可减少皎囿的合成.这 类药物的研制为持异tt杭肝纤维化洽疗提供了新的制剂，

4. 2.7中药近年来广泛开展r中药抗肝纤维化的实验 与临床研究_柯步结杲表明.中药抗肝纤维化具育广阔的前 景、令人鼓舞₌中医抗肝纤维化的治則是活血化瘀、软坚消结。 下列中药经研究表明具有抗肝纤维化作用：丹参，桃红、冬虫 夏草，诌归，齐敢果酸、柴胡，红花等=许多中药S方制剂如 大黄®虫丸、中药SG1合剂.茵陈平胃汤等经实验和临床研究 表明有较好的杭肝纤维化作用..

总之、去除诱因加上及时正珣的早期药物诒疗是逆转肝 纤维化的关键所在，这也是今后防治慢性旰病工

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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