肝纤维化的诊断与治疗进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究肝纤维化是近年来肝病研究领域内的热点。肝纤维化诊 断与治疗水平的提高基于对其机制逐步深入的研究。

1肝纤维化的机制      

肝纤维化病变是肝脏结缔组织增生，其实质是细胞外基 质（ECM)过度沉积。在正常情况下，肝纤维化的合成 (fibrogenesis)和降解（fbrolysis)维持动态平衡。若失去平衡， 合成增加或降解减少均可引起肝纤维化。肝纤维化形成的机 制比较复杂，随着近年来细胞生物学、分子生物学等迅速进 展，其机制已大体了解。肝纤维化的启动因素是肝实质的损 害，主要是肝细胞炎症、坏死，随后带来一系列的反应：有 枯否细胞、巨噬细胞、星状细胞、血小板、白细胞等参与， 其中最重要是星状细胞。通过这些细胞的自分祕（autocrine) 或旁分泌（paiBcrine)多种细胞因子的作用，形成正负调控的 复杂网络系统。归纳起来有以下3个步骤：①炎症前期：肝 细胞损伤后24 h内局部枯否细胞和单核白细胞可猛增达3〜5 倍，并通过旁分泌一种创伤激素使星状细胞分裂增生；②炎 症期：大董枯否细胞和巨噬细胞吞噬肝细胞坏死的碎片后， 释放出多种细胞因子如转化生长因子P (TGF?)、转化生长因 子a (TCFa)、肿瘤坏死因子a (TNFa)、胰岛素样生长因子结 合蛋白（IGFBP)、上皮细胞增生因子（EGF)等，以及血小板 分解后释放出血小板衍生生长因子（PDGF)等，尤其是TGF]3 起着关键作用，促使星状细胞转化为肌纤维母细胞；③炎症 后期：肌纤维母细胞通过自分泌TGF]3、纤维母细胞生长因子 (FGF)等，结合上述旁分泌使其他更多星状细胞也被激活转 化为肌纤维母细胞，产生大*胶原等ECM成分，此时即使肝 细胞损伤的启动因子已停止，而肝纤维化仍可继续进行。

2肝纤维化的诊断

肝纤维化是一种组织病理改变，因此肝活检仍然是主要诊 断依据，但因其为创伤性的，多数患者不愿接受，作为常规检查 是不现实的，更难以进行动态观察。血清肝纤维化标志物测定 是无创伤性的，是从生化代谢方面判断肝纤维化的活动度，可 动态进行观察，虽不能替代肝活检，但其与肝纤维化程度有密 切相关。因此临床上有其实用诊断价值。主要应用ECM的成 分及其降解物以及参与代谢的酶和细胞调控因子等测定，作为 肝纤维化标志物。近年来报道可作为血清肝纤维化标志物的 种类曰益增多，不下二三十种，但有实用价值的不多，其中in型

胶原（pcm、pmp)、透明质酸（ha)、iv型胶原（civ)、层粘连蛋 白（LN)等已在不少医院常规应用。

肝纤维组织的组成成分复杂，主要成分除胶原蛋白外，尚 有糖蛋白、蛋白多糖和弹性蛋白等多种类物质，且其形成的机 制亦不完全相同。因此仅凭测定某一种标志物诊断肝纤维化 是不可靠的，必须选择几种联合测定，建立肝纤维测定谱。至 于联合哪几种测定为好，目前尚无统一意见。复习 了 273篇有关肝纤维化标志物的文章，认为PUIP、HA和LN联 合测定是可取的。1998年朽1扮6等^[2]分析了 243例慢性肝病患 者的肝活检中纤维化情况，采用半定董的记分法和定董的计算 机图象分析法，统计血清肝纤维化标志物与肝纤维化的相关 性,结果以HA、LN、PIHP为最高，与上述学者意见一致。最近 姚集鲁等测定了 151例慢性病毒性肝炎患者血清HA、PCm、 CIV水平，所有患者均做肝活检，应用计算机图像分析系统进行 纤维组织定量测定。按1995年修订的病毒性肝炎防治方案中 的诊断标准，结合三种标志物分析，结果见表1、2。

表1肝组织纤维化分期与3种标志物测定结果       （押化一M

病理分期	n	HA	ran	CIV
so	7	78.3 ±56.4	100.3 ±85.0	47.1 ±33.3
S1	40	78.9 ±57.9	98.9±51.6	59.0±45.3
S2	49	147.7 ± 128.4	160.9± 126.2	98,9± 113.1
S3	24	198.2± 106.9	154.9±92.7	109,2± 118,9
S4	31	453.3 ±204.5	236.4 ± 141.4	187.5± 144.4
表2各临床分组与3种标志物测定结果				WL-1)
组别	n	HA	PCII1	C1V
慢性肝炎轻度	42	74.5 ±38.3	90.7 ±60.4	60,7 ±64, 0
慢性肝炎中度	68	168.7 ±137,2	158,3± 116,7	103,6± 104,3
慢性肝炎重度	13	353.3 ± 255.3	178.4 ±125.4	110.8±96.0
肝硬化	28	417,0 ±212.3	235.8 ± 142.2	203.7 ± 176.3

我们收集了近年来我国学者发表的20余篇文章均采用了 三类标志物：pcm、HA、和LN或IV型胶原联合测定，根据 上述这些资料与我们的经验，在1998年杭州全国第九次病毒 性肝炎学术会议上，关于肝纤维测定谱在慢性肝炎分期中判 断标准，我们提出了以下的建议，见表3。

表3 PCIII、HA, LN升高水平的判断      （邱化^-1}

血洧标志物	轻度	中度	重度
PCIII	120 〜150	151 ~ 200	>200
HA	110- 170	171 -250	>250
LN	】30〜160	161 -220	>220

慢性轻度肝炎：3种标志物均正常或其中l或2种轻度升 高者；慢性中度肝炎：标志物升高介于轻度和重度肝炎之间 者；慢性重度肝炎：2种以上标志物重度升高者。

最近骆抗先^[3]提出有关血清肝纤维化标志物联合测定数 种方案，以鉴别慢性肝病的敏感性、特异性和诊断符合率 (表4)值得参考。

表4 PCIII、HA、LN、PLD鉴别各种慢性肝病的效果  （％)

联合测定	慢性肝病	敏感性	特异性	诊断符合率
ha + rail	馒肝，活动	53.3	81.5	74.4
HA + PCIII + LN	馒肝，活动	62.5	84.3	77.6
HA + rail + PLD	摱肝，活动	70.8	80.5	77.6
HA + PCIII + LN + PLD	慢肝，活动	70.8	84.3	80.1
HA + PCIII	肝硬化早期	42.4	84.6	75.6
HA + PCIII + LN	肝硬化早期	33.3	94.2	81.4
HA + LN	肝硬化早期	85.7	81.4	84.6

3肝纤维化的治疗

3.1病因治疗若病因未能清除，病毒继续复制造成肝细胞 损害，单用抗肝纤维化药物是难以奏效的。目前不少评价抗 肝纤维化药物疗效的报道，忽视病毒复制指标，其结论令人 难以置信。当前应用抗病毒治疗主要药物是干扰素和拉米夫

定。

3.1.1干扰素干扰素a除抗病毒作用外，研究表明它能显 著减少TGF-|31和I型前胶原mRNA表达，因此同时能抑制肝 纤维化_D Tsushimat等^[4]报道43例丙型肝炎患者经用24 wk干 扰素_a治疗，结果不论ALT是否完全恢复正常，肝纤维化和 TGF+l均有明显减少。Yoshida等报道日本2 890例慢性病毒 性肝炎经千扰素治疗，平均随访4.3 a。作者认为过去的临床 统计分析忽视了肝纤维化的主要致癌因素，所以只选择经肝 穿刺活检证实有肝纤维化的病例。结果对照组59/490例 (12.0%)发生肝癌，年发生率随肝纤维化程度而增加；治疗 组89/2 400例（3.7%)发生肝癌，两组有显著差异。因此认 为干扰素是通过抑制炎症和肝纤维化发挥作用，而不是它的 直接作用。Iikeda等^[5]报道1 191例慢性病毒性肝炎应用干扰 素治疗，另452例未用干扰素为对照组进行长期随访，肝癌 发生率：治疗组与对照组5a各为2.1%和4.8%; 10a各为 7.6%和12.4%，两者有显著差异（尸=0.0036),与上述报 道结论一致。

3.1.2拉米夫定Goodman等报道219例慢性乙肝患者，经拉

米夫定治疗la后随访，肝活检证实4例（1.8%)发展为肝 硬化，而安慰剂对照组99例中有7例（7.1%)发展为肝硬 化，两者有显著差异（P < 0.01 )。说明拉米夫定可减少肝 纤维化发展为肝硬化的机率，其机制可能主要是抗病毒作用， 至于是否其他机制有待探讨。

3.2抗肝纤维化药物上已述在肝纤维化炎症后期，即使病 因已被除去，但由于参与的细胞自分泌和旁分泌的作用，肝

纤维化可以继续发展，因此采用药物阻断此过程是必要的。 抗肝纤维化药物的研究报道颇多，但目前多处于实验阶段， 其中大多为动物实验，离临床应用尚有较大差距。至今尚无 一种批准上市的药物。近年来报道研究抗肝纤维化的主要西 药有以下4类：①保护细胞、抑制炎症反应的药物：如前列 腺素、水飞蓟素、磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、维生素E、S•腺 苷甲硫氨酸；②减少星状细胞活化：如皮质类固醇、干扰素a 和7、视黄醛衍生物、雌激素；③拮抗细胞因子及其受体：如 已酮可可碱、抗TGF#、内皮素受拮体抗剂；④抑制ECM合 成•.如脯氨酸羟化酶抑制剂、秋水仙碱、山黧豆素。

维生素E具有抗脂质过氧化作用。近年来实验研究证实 其可减低肝脏枯否细胞产生的细胞因子，以及抑制星状细胞 的激活，且其副作用少、安全、价廉，值得临床试用。

近年来国内已有大量抗肝纤维化中药研究的报道。伹由 于中药成分复杂，难以确定其有效成分，临床上又缺乏多中 心、双盲对照分析。因此，给疗效评价带来困难。但随着我 国中西医不断的努力，已出现不少苗头。研究报道最多的单 味中药有：丹参、桃仁、冬虫夏草、汉防已甲素、柴胡、红 花、苦参等。中药复方报道较多（表5)。

表5抗肝纤维化复方中药的研究报道种类

药名	主要成分
861合剂	丹参、	黄芪、	鸡血藤
强肝胶囊	丹参、	黄芪、	当参、党归
抗肝纤维复方	黄芪、	丹参、	赤芍
抑肝纤维化	黄芪、	丹参、	鱉甲、牡蛎
扶正化瘀方	丹参、	虫草菌丝、桃仁
肝炎平	黄芪、	丹参、	虎杖
肝心康	丹参、	桃仁、	红花

上述中药复方中均有丹参，丹参对实验性肝损害具有以

下作用•.①减少肝细胞变性坏死，抑制炎症反应；②抗星状

细胞活化，减少肝内I型胶原；③抑制肝细胞脂质过氧化反

应，诱导细胞色素050合成，促进ECM降解和吸收等。目前

有待于确定其有效成分、剂型和剂量，以便临床推广应用。

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