慢性己型肝炎患者肝纤维化无创诊断模型的 建立和验证与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程，大量临床 研究表明肝纤维化可减轻或逆转。肝纤维化的早期诊断， 对判断慢性肝病的疾病进展、临床结局、选择抗肝纤维化 治疗药物及其疗效考核具有重要临床意义。目前肝穿刺 病理检査仍然是诊断肝纤维化的金标准。但肝穿剌是一 种有创检査，有一定的并发症发生率，患者依从性较差；存 在抽样误差和观察者误差；且仅取到五万分之一的肝组 织，可能会低估真实病情^[1]。血清学检査具有无创、易检 测、重复性好、价格适宜等特点。近十年的各类研究表明 血清学多指标联合检测可明显提高诊断准确性。

一、病例与方法

1.  人选病例：2001年3月至2008年8月间我院消化 科行肝穿剌病理证实为慢性乙型肝炎的患者。慢性乙型 肝炎诊断标准依据我国2005年月中华医学会《慢性乙 型肝炎防治指南》。排除标准为①影像学诊断为肝硬化 者；②合并其他慢性肝病及肝脏肿瘤者；③合并与肝外纤 维化相关的疾病、风湿性疾病、肾脏疾病者。入选患者374 例，按2:1的比例随机分为模型组（250例）和验证组（124 例），由SPSS软件执行随机选择病例的过程。

2.  临床资料收集：临床资料包括基本资料、实验室指 标和肝穿刺病理三大类。其中实验室指标均于肝穿刺前1 周内检测，包括血常规、肝肾功能、凝血功能、血脂、肝炎病 毒标志物、甲胎蛋白等。肝脏组织学检査通过B超定位引 导，运用18 G巴德活检针行经皮肝穿刺，2名病理学专家 独立阅片，按我国2000年的《病毒性肝炎防治方案》将肝纤 维化程度分为5期（S0〜S4)。根据2004年美国肝病实践 指南，将肝穿刺纤维化程度so〜S1者定为无显著肝纤维 化，S2〜S4者定为有显著肝纤维化。

3.  随访：人选患者定期门诊随访和电话随访，随访终 点为影像学证实为肝硬化或出现肝硬化相关并发症。

4.  统计方法：运用SPSS 17.0统计学软件进行统计处 理。连续性变量指标均做自然对数转换以改善参数分布的 正态性。连续性变量采用r检验、方差分析进行组间差异显 著性检验;分类变量釆用卡方检验进行组间比较。多因素分

析釆用向前逐步Logistic回归分析，应用ROC曲线分析方 法评价模型的诊断价值和划定界值。应用Ka_Plan~Mei_er曲 线进行生存分析。P<〇. 05为差异有统计学意义。

二、结果

1.1    研究对象入选时的基线特征：入选的374例患者 中，男性 314 例(84.0%)，女性 60 例（16. 0%)，年龄(33. 0士 10. 5)岁。纤维化分期S0期76例（20. 3%)，S1期91例 (24. 3 %)，S2 期 84 例（22. 5%) _; S3 期 67 例（17. 9 %), S4 期56例（15.0%)。其中167例（44. 7%)为无显著性肝纤 维化，207例（55.3%)为有显著性肝纤维化。模型组和验 证组间年龄、性别、主要血清学指标水平及肝纤维化构成 比等差异均无统计学意义(P值均>〇. 05)。

1.2    显著性肝纤维化诊断模型（APAG模型）的建立和 验证：在模型组中按照有无显著性肝纤维化分为两组，分 别对各个常规指标进行单因素分析。其中年龄、血白细胞 计数、血红蛋白、血小板计数、总胆红素、结合胆红素、天冬 氨酸氨基转移酶(AST)、y-谷氨酰转肽酶(GGT)、白蛋白和 凝血酶原时间（PT) 10项参数差异有统计学意义（P值 均<0.05)。将这10项参数做多因素向前Logistic回归分 析，确定与有无显著性肝纤维化相关的独立预测指标，根 据独立指标及其回归系数建立预测研究终点的多元回归 方程，再以该方程为基础，经数学公式转换成分值为〇〜1 之间的指数模型（APAG模型），最后进入回归模型的指标 为年龄、PT、白蛋白、GGT。通过ROC得出APAG模型诊 断显著性肝纤维化的ROC下面积（AUROC)为0. 792,与 随机AUROC比较差异有统计学意义(0.5,P<0.01)。见 图1。

肝纤维化指数 -n>0.8 -■"•0.27-0.8 ^-<0.27

20  40  60  80

随访时间(月）

图2肝纤维化患者发生肝硬化事件的Keplan-Meier■曲线

讨论目前研究较多的仅包含简单指标的非创伤性 诊断模型有APRI、FIB~4等。APRI模型最初用于预测慢 性丙型肝炎显著性肝纤维化^[2]。2007年1篇针对APRI 的荟萃分析综合了 22项研究，得出APRI对诊断丙型肝炎 患者显著肝纤维化的AUROC为0. 76^[3]。FI&4模型最初 以HCV/HIV重叠感染的患者为基础而建立在后续研 究中发现其在HBV患者中也具有一定的诊断价值本 研究中根据原始文献提供的计算公式分别计算人选的374 例患者的APRI和模型，并与肝穿刺结果比较，作 ROC曲线，得出APRI和FIB-4模型的AUROC分别为 (X 67和0. 73。同时运用Hanley-McNeil法^[s]比较研究样

分别取灵敏度为95%和特异度为阳％时的界值0. 2⁷和

5.  80为APAG模型的界值。当APAGC0. 27时，共有39 例（16%)，阴性预测值为82%，阴性似然比为0. 17;当 APAG>0.80时，共有43例（17%)阳性预测值为87%，阳 性似然比为7.0。见表1。

在验证组中根据APAG公式计算各患者的肝纤维化指 数，进行ROC分析，得出在验证组中APAG模型诊断显著 性肝纤维化的八111^0(：为0.773，与随机八1；1^00比较差异 有统计学意义(〇. 5，P<0. 01)。

3. APAG模型对肝纤维化患者预后的预测价值：本 研究随访所有研究对象中的218例患者，失访35例，中位 随访时间为33个月（范围1〜77个月）。完成随访的183 例患者中，23例进展为肝硬化，其中4例出现肝硬化并发 症。在发生肝硬化的23例患者中，21例肝穿刺病理有显 著性纤维化，22例APAG指数>0. 5。根据随访者的 APAG模型的界值（0. 27和0. 80)分为三组，三组患者发 生肝硬化的Keplan-Meier曲线详见图2。三组间的肝硬化 发生率差异有统计学意义（P<〇. 001)。

本相同的模型间的AUROC之间的差异，发现APAG模型 的AUROC显著高于APRI和FI&4模型。同时，本研究 以肝硬化为终点对一部分研究对象进行长期随访，发现与 肝穿刺纤维化分期相比，APAG模型具有相似的预后价 值。基线APAG模型值<0.27的患者在随访时间内发生 肝硬化事件的概率很低，而APAG模型值>0. 8的患者进 展为肝硬化的概率明显升高。说明在临床实践中，APAG 模型有可能成为判断慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化的 预后指标。

目前国际上建立的肝纤维化无创诊断模型很多，但大 部分模型由于包括了诸如结合珠蛋白、巨球蛋白、透明 质酸等仅在部分医疗机构才能检测的非常规指标，限制了 它们在临床上的广泛应用。APRI和FIB-4模型虽然也比 较简便，但本研究中发现其用于慢性乙型肝炎患者时的 AUROC较低，效果不够理想。我们从临床常用的常规指 标中筛选出年龄、GGT、PT和白蛋白这4个最具诊断价值 的指标，建立了 APAG这样一个由简单指标组成的指数模 型，用于预测显著性肝纤维化，发现其具有较高的诊断价 值，并通过对患者的长期随访，进一步验证了 APAG模型 的预后价值，为广大基层医院在临床上初步筛查肝纤维化 患者提供了一个方便的工具，并有望减少患者进行肝穿刺 活检，节约医疗资源。在今后的研究中，我们将在更大的 慢性乙型肝炎人群中进一步应用和验证这一模型。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

网址:http:// www.qctqct.cn 

手机 : 13072875151传真 :028-65830598

市场部电话 :028-65830598 028-67708638 

在线 QQ:110480527 联系人 : 王先生

邮箱:samwangcn@126.com

地址 : 成都市静康路536号