肝纤维化无创诊断与监测技术研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

 [摘要]肝纤维化是长期肝损伤过程中细胞外基质过量沉积及异常分布的结果，最终导致肝硬化发生。肝纤维化是一个慢性渐进 过程，有效的肝纤维化诊断方法是阻止肝纤维化进程及逆转肝硬化的重要基础。实验室检查、影像学技术及肝组织弹性检测技术的无 创诊断方法已被大量研究，本文对肝纤维化的无创诊断与检测技术新进展作一综述。

[关键词]肝纤维化；诊断；无创；检测

肝纤维化是由于肝脏内大量纤维增生同时伴有纤维降解 不足和细胞外基质在肝内大量沉积所致^[1]。肝纤维化包括肝 炎、脂肪肝、酒精肝等慢性肝脏疾病发展到肝硬化、肝癌的共同 病理过程，若不能及时发现并有效治疗，可进一步发展为肝硬 化、肝癌。肝纤维化早期发现及有效治疗不仅可阻断病情恶 化，还可实现逆转^[2]。因此，准确评估肝纤维化程度对慢性肝 病预后判断、临床治疗方案制定及疗效评价有重要意义。肝脏 组织病理学检查是临床诊断肝纤维化的金标准，但创伤大，难 以反复活检。肝纤维化患者约33. 3%出现疼痛，0.3%出现严 重并发症，病死率〇. 〇3%^[3]。近年来，联合应用多项指标建立 肝纤维化无创性诊断模型成为当前肝纤维化诊断的研究热 点M，本文就肝纤维化无创诊断技术综述如下。

1肝纤维化的非侵入性生化指标

肝纤维化的生化指标评价纤维化程度简单、快速、性价比 高。肝纤维化直接生理指标发展变化与病理生理学上纤维发 生变化的关系密切。肝纤维化是伴随肝细胞外基质沉积和转 移的动态过程，细胞外基质成分及片段可进入外周血液，并在 外周血循环中存在。血清学指标主要有透明质酸（hyaluronic acid, HA)，层黏连蛋白（laminin, LN)及人类软骨糖蛋白-39, 胶原蛋白类（包括前胶原I，HI和]V型胶原蛋白及W型胶原7S 系列），胶原酶及其组织抑制因子（基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs))，细胞因子（转化生长 因子-卩和肿瘤坏死因子-a)。

HA是细胞质合成的一种蛋白多糖，主要由肝内皮细胞摄 取分解。有学者认为HA是诊断肝纤维化、肝硬化较好的 无创血清学指标，是细胞外基质成分中敏感、特异的指标。研 究结果^[7]证实HA可反映慢性肝病肝纤维化性和炎症性改变， 对检测炎症和纤维化进展、判断药物疗效等有较髙诊断价值。 LN可反映基底膜变化，其血清水平被认为可反映肝窦毛细管

化、汇管区细胞外基质增生、门脉高压及肝功能受损情况。 Camera等^w检测80例酒精性肝硬化患者5种细胞外基质血清 学诊断指标，发现LN或IV型胶原是简单、准确的指标。但LN 存在非特异性问题，在原发性肝癌和其他肿瘤中LN表达也可 增高。IV型胶原蛋白由内皮组织合成，是构成基底膜的主要结 构成分，以原胶原的形式形成纤丝而存在于组织大纤维束之 间，是纤维降解的标志物，可反映纤维化形成和降解之间的平 衡。在肝纤维化过程中，肝窦内W型胶原蛋白明显增加，致肝 窦毛细血管化，血清IV型胶原蛋白水平上升。在胶原蛋丨屮， W型胶原蛋白在丙型肝炎患者诊断中有较好诊断价值「^{9 IQ|}。胶 原酶及其组织抑制因子是一组参与降解细胞外基质的水解蛋 白酶。Boeker•等^[11]认为MMP-2对诊断肝硬化有高度敏感性， TIMP-1可准确诊断肝纤维化。当MMP-2降低，TIMP-1升高 时可能形成纤维化；当MMP-2也升高时，则提示肝硬化形成， 表明MMP-2和TIMP-1可作为纤维化的逐渐进展和肝硬化的 发展指标。

实验室检测指标诊断肝纤维化应用中仍有诸多限制因素， 包括：（1)临床检验系统不能检测出轻、中度肝纤维化“2)—些 可能发展为肝纤维化疾病，如病毒性肝炎、&身免疫性肝脏疾 病对检测结果有较大影响；（3)生化指标不能动态监测治疗过 程中患者体内肝纤维化程度的变化“4)临床生化指标评价肝 纤维化程度优越性及可靠性仍待论证。

2影像学诊断技术

影像学诊断包括普通超声、CT和MRI检查，这些方法对 检测有门静脉高压的晚期肝纤维化有较高灵敏度和特异性，对 轻、中度肝纤维化不敏感^[12]。肝纤维化诊断通常依赖于门静脉 高压，左、右肝叶或尾状叶大小变化等。多普勒超声不能对月丨^: 硬化前期患者进行分期，简单的肝脏血管系统多普勒测量不能 作为肝硬化指标，也不能预测肝纤维化程度。CT和MR1不仅 可显示肝脏整体解剖结构和与相邻器官组织间的关系，同时还 可进行动态扫描和功能性检查。CT灌注成像和MRI频谱分 析对肝纤维化诊断有一定作用，但其临床应用有限。

2.1磁共振弹性成像磁共振弥散成像作为功能成像的新技 术，是可在活体组织内检测分子扩散运动的无创影像检查。磁 共振弥散加权成像技术用表观弥散系数代替弥散系数反映肝

脏内水分子弥散运动和肝脏内新陈代谢状态^[13]。研究结果^[14] 发现，在纤维化肝组织中表观弥散系数值减小，这种变化趋势 虽小，但为肝纤维化诊断提供了一种新思路和指标。

另一种评价肝脏弹性的方法是利用一个外部探测器在患 者背部发射低频震荡脉冲（60 Hz)穿过肝脏，通过检测MRI自 旋回波序列实现。一项研究^[15]比较了 30名健康志愿者和50 例慢性肝病患者肝组织的MRI弹性图像，结果显示区分中、重 度与轻度纤维化的敏感度为86%，特异性为85%。目前，磁共 振弹性成像在肝脏纤维化肝硬化的应用处于初级阶段，存在许 多问题：（1)由于MRI仪场强及机型差异较大，正常肝脏及纤维 化肝脏的表观弥散系数值差异较大，难以进行系统性比较研 究；（2)表观弥散系数值与肝纤维化标记物之间的相关分析研 究较少，缺乏对肝纤维化程度定量评价研究。因此，该项技术 在肝纤维化诊断中价值有待进一步研究。

2.2 瞬时弹性成像（fibroscan, FS) 是利用FS技术，通过测 量肝硬度值对肝纤维化进行无创、客观和定量评估，基本原理 是利用超声探测肝脏表面弹性（硬度），用特殊超声设备测定瞬 时弹性剪切波在肝脏的传播速度、计算肝脏硬度值，进而评估 肝脏纤维化、肝硬化程度^[16]。其测量范围是皮下2. 5〜 4.0 cm，其测量的肝脏是肝活检体积的100倍。与传统肝脏穿 刺检测法比较，FS具有无创伤，操作方便，准确性高，重现性好， 结果量化，分级准确等优点。Chan等^[17]对161例同时做肝活 检和FS的慢性乙型肝炎进行了前瞻性研究，结果显示在谷丙 转氨酶水平正常和升高的慢性乙型肝炎患者中，FS可避免 62%和58%的患者行肝脏穿刺检査。FS的缺点是有腹水时不 能测量，因腹水对低频剪切波和超声波有强烈衰减作用。此 外，在肋间隙较窄和肥胖的患者也易失败，失败率约5%。

目前FS测定结果在肝纤维化诊断中尚未形成固定界限 值，也未建立统一的诊断纤维化分期的标准，有待进一步临床 试验来积累更多资料和数据。将FS测定联合血清生化指标诊 断肝纤维化，有助于提高其诊断价值，减少慢性肝病患者肝活 检的需要。

3结语

肝纤维化是一个动态的病理过程，理想的诊断方法既可反 映已形成的纤维组织的量，又可反映纤维化进程的活跃程度及 其消散程度。近年来肝纤维化无创性诊断技术虽取得一定进 展，但离临床应用尚有一定距离，如一些技术还需大量临床实 践证实或难以在多数基层医院推广和运用。基于多种肝纤维 化无创诊断技术等指标建立的非创伤肝纤维诊断模型的发展 对肝纤维化的临床诊断、治疗效果判断、预后和药物疗效评估 等有重大意义，有望在一定程度上代替肝组织病理检查。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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