超声诊断肝纤维化研究的进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

成都华西华科研究所研究探寻理想的无创伤方法诊断肝纤维化是目前面临的挑战， 超声作为重要的影像学诊断手段，因其检测方法简单、经济，患 者依从性好，并可进行动态观察，已被广泛应用^现就近年来 超声诊断肝纤维化研究的进展作一综述。

一、    超声对比造影

作为一种血管流道显示剂，新型造影剂的应用能显示实质 组织的微血管。在肝纤维化进程中，由于纤维结缔组织增生， 肝细胞的微绒毛明显减少，甚至消失，窦周间隙的胶原累及肝 窦毛细血管样通道，导致血管空间减少，肝内血液循环速度加 快，而造影剂在肝内循环时间的变化在一定程度上成为肝细微 结构改变的间接征象。利用LevovLst超声造影比较正常人、非 肝硬化的弥慢性肝病、肝硬化，发现肝硬化患者肝静脉到达时 间提前^[1]，进一步研究发现肝静脉到达时间不仅能诊断肝硬 化，而且能判断疾病的严重程度^[2]。陈杰等^[3]选择慢性乙型肝 炎40例和对照组10例采用肝超声微泡造影测定肝静脉通过 时间（HVTT)、肝纤维化血清学指标与肝穿刺病理纤维化程度 进行相关性研究，结果肝纤维化血清学指标随病理纤维化程度 的升高而升高，但仅在S₄期组与各组间差异有统计学意义。 对照组、S〇_,组、、₃组和S₄组的HVTT分别为38.81 _s、37.06 s、27.23 ₃和21.48 s，提示HVTT随纤维化程度升高逐渐缩 短，在&_₃及S₄组分别与其他各组间差异有统计学意义。 HVTT能反映到^期的肝纤维化，超声造影是诊断肝纤维 化的较好方法。Lim等W观察85例慢性丙肝患者及20例健 康人，HVTT在对照组、轻度肝炎组、中/重度肝炎组和肝硬化 组逐渐缩短，除对照组与轻度肝炎组比较差异无统计学意义 外，其余各组间比较差异均有统计学意义，HVTT随纤维化程 度的加重而缩短，是敏感的肝硬化诊断指标，区分轻度与显著 肝纤维化、肝硬化的敏感性、特异性分别高达95%和86%。

二、 超声评分与临床评分之间的关系

经典的Chila-Turcotte^PughCCTP)肝硬化分级评分系统用 于临床近40年，其应用简单、结果可靠、计算简单。终末期肝 病的危险程度评分模型（moae】 forena-stage liver aiseas，MEID) 是近年来随肝移植的开展而产生的评分方法，得分一般为小 数，被认为能更准确客观地预测慢性肝病严重程度^[5<。闫国 珍等^[7]对53例肝纤维化患者及25例健康对照者以经皮肝穿 刺活体病理检查结果为标准，计算MEID评分，并参考相关文 献建立无创定量超声评分标准，进行了超声评分与临床评分之 间关系的临床研究，显示超声总评分与临床CTP及MELD评 分相关性良好，相关系数为0.784及0.768( P <0.01);超声、 MELD评分结合使用，诊断肝纤维化的敏感性达96. 7%，特异

性达95.5%。

三、 瞬时弹性图

瞬时弹性图（fibroscan)是晚近新兴的肝纤维化无创诊断 技术，安装于振动器长轴上的超声换能探针发出微振幅低频的 振动产生剪切波，并能检测出该波通过待测肝组织的传播速 度^[8’^9]，肝组织越硬，剪切波传导越快。测得的肝硬度可快速判 断肝纤维化程度^[1°^]。

多项研究指出，丙型肝纤维化患者的肝硬化与纤维化分期 呈正相关。Sandrin等^[^用瞬时弹性图对106例丙型肝炎患者 进行研究，其中15例用于研究弹性测量的可重复性，9〗例用于 研究弹性模量与纤维化程度的关系（67例有效）。发现瞬时弹 性图结果的可重复性高，不依赖于操作人员以及选择的声窗； 瞬时弹性成像得到肝的弹性模量结果与纤维化阶段（Fuh、 F₂、F₃、F₄)的相关性很好（偏相关系数0.71，P <0.01)。Ziol 等^[12]对327例丙型肝炎患者（251例有效）不同纤维化分期与 对应的弹性模量进行了研究，获得瞬时弹性图得到的肝弹性模 量测量结果与肝纤维化分期高度相关(Kemkil相关系数0.55, P <0.0〗）；而同时对不同容积的肝活检标本进行的研究中，大 的肝活组织标本对应的弹性测量结果更好，容积较小的肝活组 织样本可能引起纤维化分期的错误，从而导致瞬时弹性图的效 果可能被低估。根据ROC曲线和Jack-Knife正交校验，得到F >2、F>3和F=4阶段对应最佳的弹性模量阈值为8.7、9,6 和14.5 kPa，并且有很高的灵敏性和特异性以及高的依从性。 研究结果表明，瞬时弹性图能很好地检测重度纤维化（F₃)或肝 硬化(F₄)的患者。

四、 高频超声

慢性肝病因炎症坏死刺激过多胶原沉积，形成纤维化，引 起肝质地、形态和相邻组织器官的改变。普通超声探头检测的 二维图像显示肝实质回声不均匀、粗糙甚至结节样改变，肝边 缘变钝，肝静脉可变细变窄，胆囊壁增厚，脾肿大等。但由于肝 纤维化分期病理组织变化的差别小和相邻组织结构的特殊性， 普通超声有时难以准确区分。陈永鹏等^[u]对432例慢性乙型 肝炎患者应用B型超声3.75 MHz探头检查单项指标，半定量 评分并与肝纤维化（S₄〜S,)分期进行相关分析，显示肝实质、 肝血管、胆囊壁和脾肿大单项指标与肝纤维化分期有相关性； 但肝包膜B型超声表现均正常，肝包膜光滑度与肝纤维化分期 无关，不应作为诊断指标。通过手术追踪观察发现，普通探头 检测到的增厚包膜实际由肝包膜和反折的筋膜构成，其间细窄 的低回声间隙为腹膜前的脂肪层结构，由于普通低频超声探头 无法分辨，故厚度测值至少也在〗mm以上有研究发现 7.5 MHz探头对肝表面不规则的检出率较3.75 探头明 显提高（96%和83%)「^|5]。张文胜等用高频探头扫查结合 定量软件的有效放大和精确测量功能，使包膜表面形态包括壁 层外间隙均显示清楚，并将厚度测值精确到

例接受肝穿刺组织学检查的慢性乙型肝炎患者进行检查，揭示 肝包膜的厚度与肝纤维化分期具有相关性，且在S,与s₂期也 存在差异（P <0.01，〇.()5)，此有利于肝纤维化的早期发现。 孟繁坤等^[n]利用高频超声结合肝纤维化病理组织学改变，将 肝实质回声分为细颗粒或较粗颗粒、粗颗粒、窄条纹、宽条纹或 网纹状4个等级，克服以往低频超声对肝实质回声认识中存在 的人为因素以及描述上的笼统现象。高频超声取右肋切面观 察肝右静脉右后支，能发现肝纤维化期肝静脉壁的形态改变， 该处静脉壁变化早于主干。

五、 超声对肝纤维化分期与血液检测相关指标的关系

肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变，是各种不同的致病 因素引起肝细胞变性、坏死及炎症刺激纤维结缔组织增生的病 理过程。超声检査表现为肝包膜増厚、不光滑，肝实质回声增 强、增粗，肝内管道走向清晰或轻度狭窄、扭曲，可有门脉高压 症的表现如门静脉、脾静脉内径增宽和脾肿大。这些非创伤性 的指标对肝纤维化的诊断和分期提供了客观依据。这些指标 与血液学检查有关指标亦有一定相关性。谢冬英等对151 例慢性肝炎患者行肝病理组织学检查，并按肝纤维化分级为 S,~S₄期，超声测量门静脉主干（MPV)和脾静脉（SPV)直径， 以及脾指数（SPI)表示脾大小，常规法测量外周血的白细胞 (WBC)、红细胞（RBC)和血小板计数（PLT),并比较各组患者 上述几种指标的差异，随肝纤维化程度逐渐加重；慢性肝炎患 者门静脉主干和脾静脉直径逐渐扩张，脾逐渐增大，外周血白 细胞、红细胞和血小板计数逐渐降低。马洪波等^['^9:对1005例 慢性肝炎患者按肝穿刺组织学肝纤维化程度分S<,〜S₄ 5级。 超声检查门静脉主干、脾静脉内径和脾厚度，同期检测外周白 细胞、血红蛋白、血小板及血清白蛋白（ALB)、7-球蛋白（7-G)、 凝血酶原活动度（PTA)。经统计学分析，从S„〜&期，白细 胞、血红蛋白、ALB、PT A逐渐下降,G逐渐上升。Saito等^[211] 对75例丙型肝炎利用组织学肝纤维化分期与瞬时弹性成像和 血液学检测的指标进行了研究，在F,、F₂、F₃和仏四个纤维化 阶段对应的弹性模量大小分别为6.25、7.80、13.85和34.00 kPa,血清学指标与纤维化分期的相关性差；而血小板计数与纤 维化分期有明显的相关性（P <〇.〇1)。Foucher等先后对 711例不同病因慢性肝病患者施行瞬时弹性图检测，获得类似 结果;该研究还发现肝硬度与患者血液学指标（血小板计数、V 因子、白蛋白和总胆红素等）以及形态学指标（食管静脉曲张和 脾肿大)显著相关。

六、 肝静脉频谱波形变化

正常肝的肝静脉呈自然的树状分布，管壁薄，回声较弱，越 靠近膈或第二肝门管径越粗。慢性肝病肝纤维化时肝实质弥 漫性损害，肝细胞变性坏死、炎性细胞浸润和纤维结缔组织增 生引起肝内血管间隙缩小。肝组织质地变化，顺应性下降，使 得肝静脉搏动减低，频谱多普勒超声能检测出肝静脉（HV)频 谱波形的改变，其改变与肝纤维化分期有相关性^[22,^23]。目前， 国内研究大多采用Bolondi的分型标准^[2«:HV。，三相波型或 四相波，即两个负向波、一个或两个正向波；HV,，波形减低且 无反向血流；HV₂,连续平坦波形，类似门静脉血流。一般认为 正常与轻度肝纤维化表现为HV。，中度肝纤维化表现为HV,， 重度肝纤维化表现为HV₂。孟繁坤等应用彩色多普勒超声 检测了 602例慢性肝炎患者的肝静脉，全部病例均经超声引导 下肝组织活检病理证实，将其频谱改变与肝纤维化病理分期进 行对照分析，结果慢性肝炎的肝静脉频谱波表现为双向、单相

和连续平坦三种类型，按纤维化程度分为轻度（S,~S,)、中度 (S₂〜S₃)和重度（S₄),轻度和重度比较差异有统计学意义，中 度和重度差异无统计学意义。结论认为，超声检测肝静脉频谱 变化对肝纤维化^期的诊断有较大的价值。陈曼等^[25]利用脉 冲多普勒对30例正常人和150例慢性乙型肝炎后肝纤维化患 者进行肝静脉频谱波形分析，30例正常人&期中肝静脉频谱 波形，HV„ 型 28 例，HV, 2 例，HV₂ 0 例，HV, + HV₂ 2 例 (6.7%)。35例S,中HV„、HV,和HV₂分别为M例、4例和 0 例，HV, + HV₂ 4 例（11.4%);40 例 S₂ 中 HV„、HV,和 HV₂ 分别为34例、3例和3例，HV, + HV₂ 6例（15.0%);36例S₃ 中HV^HV,和HV₂分别为21例、9例和6例，HV, + HV₂ 15 例(41.7%);39 例 S₄ 中 HV₍₁、HV,和 HV₂ 分别为 16 例、12 例和11例，HV, + HV₂ 23例（59.0%：^随着纤维化程度加 重，HV,、HV₂明显增多，不同组间差异具有统计学意义（P < 0.01)，认为此种检查方法易被患者接受，有望成为临床上诊断 肝纤维化、评估疗效、长期随访的简单实用的参考指标。

超声诊断肝纤维化指标和参数目前尚未统一，存在着争 议，在操作过程中还受到个体差异、仪器性能、肝炎症变化和主 观因素等的影响，有待进一步研究和规范。

成都华西华科研究所

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