三种肝纤维化无创诊断对慢性乙型肝炎进展性 肝纤维化OF3)诊断价值评估与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

【摘要】目的探讨瞬时弹性成像（FibroTouch)、FIB-4指数、APRI指数3种肝纤维化无创诊断指标对慢性乙型肝 炎(CHB)进展性肝纤维化（>F3)的诊断价值。方法纳人2013年9月至2016年12月就诊于新疆维吾尔自治区中医医 院229例CHB患者，均采集患者的一般资料，进行血常规、肝生化、Fibro Touch检测，计算FIB4和APRI指数，并行肝脏 穿刺组织学检查，以肝纤维化分期分组，应用受试者工作特征曲线（ROC)分析3种方法曲线下面积（AUROC)确定截断 值、敏感性和特异性。结果（1)FibroTouch、FIB-4、APRI指数3种无创肝纤维化诊断方法与CHB进展性肝纤维化（> F3)均具有良好的相关性；其中FibroTouch相关性最高，r= 0. 66(95% CI_:0. 58〜0. 73)，优于FIB-4、APRI指数。（2)在 CHB进展性肝纤维化（>F3)诊断中FibroTouch、FIB-4、APRI指数的AUC分别为0.89、0.77、0.73;而其中FibroTouch 的AUROC最大0.89(0. 85〜0.94)，截断值12. 7(kPa)，敏感性79%，特异性83%。结论无创肝纤维化诊断技术可对 CHB进展性肝纤维化进行较准确的评估，且FibroTouch对CHB进展性肝纤维化（>F3)的诊断价值优于FIB-4指数、 APRI指数

肝脏是一沉默的器官，多数慢性肝炎乃至早期肝 硬化可无特异性的症状、体征，一旦出现明显症状、体 征，多数已有明确肝硬化甚至出现肝衰竭。因而，肝 纤维化诊断对慢性肝病预后评估及治疗决策有重要 价值，及时评估并发现进展期肝纤维化、早期诊断肝 硬化是慢性肝病管理的关键步骤。

本研究旨在探讨FibroTouch、FIB-4、APRI指数 3种肝纤维化无创诊断技术对慢性乙型肝炎（CHB)进

展性肝纤维化评估的价值，为临床评估选择简便、可 靠的无创诊断技术。

资料和方法

一■、研究对象

选取2013年9月至2016年12月就诊于新疆维 吾尔自治区中医医院并行肝穿刺组织学检查的CHB 患者，诊断均符合《中国慢性乙型肝炎防治指南（2015

年版）》^[1]。

二、   纳人排除标准

(一）  纳人标准 （1)年龄18〜70岁；（2)HBsAg 阳性超过6个月，HBeAg阴性或阳性；（3) HBV DNA 阴性或阳性；（4)FibroTouch检查1个月内进行过肝 穿刺活组织检查。

1.  排除标准（1)合并其他病毒性肝炎或人类 免疫缺陷病毒（HIV)感染者；（2)药物所致肝损伤者；

1.1    非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝患者；（4)胆汁淤 积性肝病、遗传代谢性肝病患者；5)静脉用药者；（6) 原发性肝癌或肝功能衰竭患者；7)右肝有各种占位 性肿瘤、囊肿者；8)纳人研究前影像学或病理已提示 肝硬化患者；9)失代偿期肝硬化患者。患者及家属 均签署肝穿刺组织学检查同意书。

三、   研究方法

采集CHB患者的一般资料，进行血常规、肝生 化、FibroTouch检测，记录肝脏硬度值（liver stiffness measurement,LSM),计算 FIB4 和 APRI 指数。以 肝脏纤维化分期分组，应用受试者工作特征曲线 (ROC)分析3种肝纤维化无创诊断的曲线下面积 (AUC)，确定截断值、敏感度和特异度，对3种技术的 应用价值进行客观评估与比较。

四、   肝穿刺活组织检查

采取快速肝穿刺术，术前检查血常规、凝血功能、 血型、血压及脉搏。肝组织置人10%甲醛溶液固定， 石蜡包埋切片，行常规HE染色，由病理科医生进行 病理组织学诊断。肝组织病理学诊断标准为（1)炎症 活动度（G)，分0〜4级，G0:汇管区及周围无炎症，小 叶内无炎症;G1_:汇管区炎症（CPH)，小叶内变性及少 数点、灶状坏死；G2:汇管区及周围轻度PN (轻型 CAH)小叶内变性及点、灶状坏死，嗜酸性小体；G3: 汇管区及周围中度PN (中型CAH)，小叶内变性、坏 死严重或见BN;G4:汇管区及周围重度PN(重型 CAH)，小叶内BN范围广，累及多个小叶（多小叶坏 死）。（2)纤维化程度（S)，分0〜4期，S0:无纤维化； S1_:汇管区纤维扩大，局部窦周及小叶内纤维化；S2: 汇管区周围纤维化，纤维间隔形成、小叶结构保留； S3_:纤维间隔形成，小叶结构紊乱，无肝硬化；S4:早期 肝硬化或肯定的肝硬化。《中国慢性乙型肝炎防治指 南（2015年版）》^[1]。

五、   检测仪器与方法

采集患者的空腹静脉血，送本院中心实验室进行 相关检测。HBV DNA检测采用聚合酶链反应

(PCR)-荧光探针法，仪器采用瑞士罗氏Light Cycler TM实时荧光定量PCR仪；HBV血清学标志物检测 采用酶联免疫法，试剂盒购自上海科华生物工程股份 有限公司；肝生化采用全自动生化分析仪及其配套试 剂检测。整个操作过程均严格按照试剂盒说明书与 仪器的操作手册实施。

六、   肝纤维化无创诊断指标

FIB4计算公式：FIB-4 =[年龄（岁）x AST (U/L)]/[PLT 计数（10⁹/L) x ALT 的平方根]; APRI 计算公式：APRI = [(AST/ULN) X100/PLT 计数（10⁹/L)]。

七、   FibroTouch 检查

在肝穿刺检查前、后1个月内，应用肝脏瞬时弹 性成像扫描仪（Fbro Touch-B型，中国无锡海斯凯尔 医学技术有限公司）对患者进行LSM测量并记录，具 体方法参照FibroTouch用户操作手册。

八、   统计学方法

采用SPSS 23. 0统计软件进行数据分析。计量 资料采用均数±标准差(f±d表示及z检验，等级资 料采用非参数检验，相关性比较采用Spearman相关 分析。应用ROC曲线分析法计算受试者工作特征曲 线下面积（AUROC)，确定截断值、敏感度和特异度。 P<0. 05为差异有统计学意义。

结 果

一、   一般资料

本研究共人组229例CHB肝穿刺活检患者，男 性124例（54. 15%)，女性105例（45. 85%)，平均年龄 (42±11. 05 )岁；肝纤维化分级：157例< S2 (68. 56%)，72 例>呂3(31. 44%),其中 9 例 S0，104 例 S1，44例S2,44例S3,28例S4。肝组织病理学炎症 分级、肝纤维化分期见表1;CHB<F2与进展性肝纤 维化OF3)患者的基线比较见表2。其中年龄、血小 板、FibroTouch、APRI指数比较，差异有统计学意义 (见图 1、2、3)。

二、   3种肝纤维化无创诊断方法与CHB进展性肝 纤维化OF3)的相关性

FibroTouch、FIB-4、APRI指数3种肝纤维化无 创诊断方法与CHB进展性肝纤维化（>F3)均具有良 好的相关性；其中FibroTouch与进展性肝纤维化（> F3)相关性最高，/• = 0. 66(0. 58,0. 73)，优于 FIB4、 APRI指数（见表3)。

表4 3种无创诊断方法对CHB进展性肝纤维化（>F3)的诊断价值比较

评价模型	AUROC(95% CD	截断值	敏感度	特异度	阳性预测值（PPV)	阴性预测值（NPV)
Fibro Touch(kPa)	0. 89(. 85〜0 94)	12 70	0 79	0 83	0 68	0 90
FIB-4	0. 77(. 71 〜0 83)	1 26	0 78	0 67	0 52	0 86
APRI	0. 73(. 66〜0 80)	0 375	0 83	0 54	0 46	0 88

化OF3)的诊断价值。结果显示，在CHB进展性肝 纤维化 OF3)诊断中 FibroTouch、FIB-4、APRI 的 AUROC 分别为 0. 89、0. 77、0. 73;其中 FibroTouch 的 AUROC 最大 0. 89(0. 85〜0. 94)，截断值 12.7 kPa, 敏感度79%，特异度83%，提示FibroTouch的诊断 价值高于FIB-4、APRI。（见表4、图4)。

讨 论

本研究结果表明，FibroTouch、FIB-4、APRI 3种 无创肝纤维化诊断方法与CHB进展性肝纤维化（> F3)均具有良好的相关性；其中FibroTouch相关性最 高，r = 0. 66(0. 58,0. 73)，优于 FIB-4、APRI。在 CHB 进展性肝纤维化（> F3 )诊断中Fibro Touch的 AUROC 最大 0.89(0. 85 〜0. 94),截断值 12. 7 kPa, 敏感度79%，特异度83%。因此，无创肝纤维化诊断 技术可对CHB进展性肝纤维化进行较准确的评估， 且FibroTouch诊断价值优于FIB-4、APRI。临床上 可以将FibroTouch作为进展性肝纤维化评估较准 确、可靠的诊断方法。

在慢性HBV感染者，肝纤维化程度的评估不仅 是确定启动抗病毒治疗的重要依据，也是对抗病毒疗 效评价的重要指标。瞬时弹性成像（TE)的临床应用 为转氨酶及胆红素均正常者LSM>12. 0 kPa诊断肝 硬化，LSM> 9. 0 kPa诊断进展性肝纤维化，LSM<

2.  0 kPa排除肝硬化，LSM<6. 0 kPa排除进展性肝纤 维化，LSM 6.0〜9.0 kPa者如无法决定临床决策，考 虑肝穿刺活组织检查^[23]。一项使用TE对2 772例 CHB患者的肝纤维化分期准确性做了荟萃分析显示 FibroTouch对F2期，F3期和F4期的AUROC平均 值分别为 0. 859,0. 887 和 0. 929。以 LSM 值 11. 7 kPa 作为诊断肝硬化的临界值，其敏感性为84. 6%、特异 性为81.5%^[4]。既往研究对375例代偿期的进展性 肝纤维化(> F3)患者进行分析，发现当肝组织长度> 20 mm 时，AUC 为 0. 897(0. 863〜0. 932)，排除及诊 断进展性肝纤维化的界值分别为7. 1 kPa及 12. 7 kPa[⁵-^6] ₀TE诊断代偿性CHB显著肝纤维化、进 展性肝纤维化、肝硬化的AUROC分别为0. 78〜

1.2    87、. 87〜0. 93 及 0. 84〜0. 96^[6—^8]。

肝穿刺活组织检查是目前诊断肝纤维化的“金标 准”，但由于其取样误差、阅片者的经验不同可能导致 重复性差，且因肝组织标本取样误差及标本较小而导 致肝纤维化准确性不足及肝硬化漏诊，另外还有侵人 性、价格昂贵等缺点，因而应用受到限制。与肝穿刺 活检相比，TE作为一种较为成熟的无创伤性检查，其 优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别 出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化^{[9 ]}。 2015年WHO发布的《慢性HBV感染预防管理与治 疗指南》推荐，对于慢性HBV感染可用TE技术来评 价肝纤维化^[10]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小 以及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症 坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响^[2’^11]。

目前肝纤维化无创检测的新诊断模型也在进一 步研究和探索中，随着FibroTouch技术的不断发展， 检测技术成功率的提高，相信无创性诊断模型也会是 今后发展的主要方向，而FibroTouch作为重要的检 测手段，在临床上具有良好的应用前景。

   成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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