肝脏瞬时弹性超声诊断ALT小于2倍正常上限慢性 HBV感染者肝纤维化的影响因素分析与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
肝脏瞬时弹性超声诊断ALT小于2倍正常上限慢性 HBV感染者肝纤维化的影响因素分析与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法
【摘要】目的探讨肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan)对于丙氨酸氨基转移酶（ALT)小于2倍正常值上限（upperlimitsof normal, ULN)的慢性乙型肝炎病毒（HBV)感染者肝纤维化的诊断价值，并分析影响因素。方法125例ALT<2ULN的慢性 HBV感染者，采用肝脏瞬时弹性超声测定不同肝脏纤维化分期组间以及不同炎症分级组间患者肝脏硬度值（liver stiffness measurement, LSM),并进一步探讨年龄、性别、BMI、血清ALT、AST、TBIL、ALB、HBV-DNA与LSM值的相关性。结果 125例 患者肝组织的纤维化分期在S0~S3期，炎症分级在G1~G3期。不同分期组间LSM值比较差异有统计学意义（P <0.05),但 S0组和S1组比较差异无统计学意义;不同分级组间LSM值比较差异有统计学意义（P <0.05)。经Spearman相关分析结果显 示，患者的年龄、血清ALT及AST水平与LSM值呈正相关（P <0.05)。男性患者的LSM值明显高于女性患者。结论Fi- broscan对于ALT<2ULN的慢性HBV感染者肝纤维化的无创诊断同样具有较好适用性。对于这部分人群，患者的性别、年 龄、肝脏炎症程度，以及血清ALT、AST水平，是可能的Fibroscan测值影响因素。
【关键词】慢性HBV感染者;肝脏瞬时弹性超声;肝纤维化
肝纤维化是各种肝脏疾病发展的最终共同途 径°3,在我国多由HBV病毒感染导致。现在研究认 为，及时发现并治疗肝纤维化可以使其发生逆转或 消失°2。因此,尽早明确肝纤维化的程度并对症治 疗,对预防肝硬化和肝癌，降低死亡率有着至关重要 的作用°3。基于肝脏瞬时弹性成像技术（ transient elastography,TE)的肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan) 能够通过无创检测肝脏硬度值（liver stiffness measurement, LSM)来判断肝纤维化程度并进行定量分 级，已在欧、亚等多个国家及地区广泛应用。然而， 在Fibroscan临床研究和应用中也发现了一些影响 肝脏硬度指标准确性甚至导致失败和不可靠值出现
的诸多因素。本研究对Fibroscan诊断丙氨酸氨基 转移酶（ALT)小于2倍正常值上限（upper limits of normal, ULN)的慢性乙型肝炎病毒（HBV)感染者 肝纤维化的影响因素进行了探讨。
1资料与方法
1. —般资料选择四川省人民医院感染科2013
年6月至2014年3月住院经肝穿刺活检证实的慢 性HBV感染者125例，诊断标准依据我国2010年 修订的《慢性乙型肝炎防治指南》H。患者行肝穿 刺前未曾接受过抗病毒药物陔苷（酸）类似物或干 扰素]治疗，肝穿前6月内血清ALT持续低 于2 ULN,影像学检查无肝硬化及肝癌，无甲肝、丙 肝、戊肝及艾滋病病毒合并感染，无自身免疫性肝 病,无药物性肝炎、脂肪性肝病及长期酗酒史。每例
患者临床及生化学资料均采集自肝穿刺前一周之 内。所有患者均在全面了解本研究方案的基础上签 署知情同意书。125例患者年龄19 ~56岁【28. 27 ±5. 66)岁];男82例（占65. 6%),女43例（占
2. 4%) ; LSM 值（6. 17±2. 31) kPa,其中男为（6. 78 ±2. 05) kPa,女为（5. 02±2. 35) kPa,差异有统计学 意义（P<0.01)。
1.2方法
1.2.1肝脏病理学检查全部病例均无肝穿刺禁 忌证。首先行彩超定位确定穿刺深度，局部麻醉后 用美国巴德活检针MN1816获取肝组织，长度均在 1. 5 cm以上，包含4个及4个以上可供评价汇管区。 标本置于10%甲醛溶液固定，石蜡包埋切片，行 HE、网状纤维染色。由本院病理科医师读片，病理 学诊断按炎症活动度分级（G0~G4)、纤维化分期 (S0-S4),具体标准参照2000年修订的《病毒性肝 炎防治方案》0。
1.2.2实验室检查①血清ALT,天门冬氨酸氨基 转移酶（AST),总胆红素（TBIL),白蛋白（ALB)采 用日本Olymp us AU2700型全自动生化分析仪检测， 其正常值参考范围分别为7 ~40 IU/L,13 ~35U/L, 5 ~22 ^m〇l/L,40 ~55 g/L。②血清 HBV DNA 采用 实时荧光定量PCR检测法（ABI 7500实时PCR定 量检测仪，试剂购自中山大学达安基因股份有限公 司）。
1.2.3肝脏弹性检测每例患者在进行肝脏组织 病理检查前1周内，应用 Fibroscan (购自法国Echo- Sens 公司）进行LSM测量。其具体的技术背景和操 作流程见相关文献67]。患者取平卧位，选择右侧 腋前线至腋中线第7、或8、肋间，探头涂耦合剂 后，紧贴肋间隙中间部位，要求每位患者连续有效检 测10次,取中位数值为最终检测结果，肝脏的硬度 值以kPa表示，检测成功率小于60%为检测失败， 四分位数间距（inter~quartile range, IQR)大于或等于 中位数值的30% ,代表LSM的测定值无效，需排除。 1. 3统计学方法采用SPSS 16. 0软件对研究数 据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表 示，正态分布的多组均数比较采用方差分析，两组均 数比较采用t检验;血清HBV-)NA定量转化为其对 数值进行比较;相关性分析采用Spearman检验。P < 0. 05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1不同肝脏纤维化分期及不同肝脏炎症分级患 者的LSM值比较125例患者肝组织伴或不伴纤 维化改变,纤维化分期在S0 ~ S3,其中以S1期改变
为主，占54. 4% ,但仍有16例患者（占12. 8%)肝纤 维化分期达S3。不同肝脏纤维化分期患者的LSM 值比较差异有统计学意义（P<0.01);但S0组和S1 组的LSM值比较差异无统计学意义（P > 0. 05),而 S1、S2、S3组分别比较差异均有统计学意义（P <
1.1 01)。125例患者肝组织均有不同程度炎症改变， 炎症分级在G1 ~ G3,其中以G2期为主，占46. 4%, 但仍有18例患者（占14. 4%)肝脏炎症达G3改变。 不同肝脏炎症分级患者的LSM值比较差异有统计 学意义（P< 0.01),见表1。
表1不同肝脏纤维化分期、肝脏炎症分级患者的LSM值比较
|
肝脏病情 |
例数 |
LSM(kPa) |
F |
P |
|
|
纤维化分期 |
S0 |
3 |
5.12±1.16 |
|
|
|
|
S1 |
68 |
5.33±1.57 |
24. 50 |
<0.01 |
|
|
S2 |
28 |
6.84±1.72 |
|
|
|
|
S3 |
16 |
9.47±3.16 |
|
|
|
炎症分级 |
G1 |
49 |
4.65±1.23 |
|
|
|
|
G2 |
58 |
6.54±1.58 |
45. 02 |
<0.01 |
|
|
G3 |
18 |
9.14±3.12 |
|
|
2. 2 LSM值与临床指标的相关性分析Spearman 相关分析结果显示，患者的年龄、血清ALT及AST 水平与LSM值呈正相关（P< 0.01),见表2。
表2 LSM值与临床指标的相关性分析
|
指标 |
|
rs |
P |
|
年龄（岁） |
28.27±5.66 |
0. 564 |
< 0. 01 |
|
ALT( U/L) |
49.78±14.71 |
0.641 |
< 0. 01 |
|
AST( u/l) |
47.10±13.03 |
0.337 |
< 0. 01 |
|
TBIL( ^mol/L) |
19.47±4.03 |
0. 092 |
>0.05 |
|
ALB( g/L) |
42. 98±3. 50 |
-0.097 |
>0.05 |
|
HBV-DNAC lg) |
5.74±1.02 |
-0.1 |
>0. 05 |
|
BMI( kg/m2) |
21. 25±2. 16 |
0. 162 |
>0. 05 |
3讨论
肝脏纤维化是所有慢性肝脏疾病进展的结果， 及时明确肝纤维化的程度和进展情况，并给予有效 的干预，对于延缓或阻止疾病进展为肝硬化、肝癌有 重要意义08。目前，肝穿刺活检病理检查仍是诊断 慢性肝病肝纤维化、肝硬化的金标准,但由于其存在 很多局限性，如有创性、取样误差、潜在风险等09 , 因而限制了该项技术的广泛应用。 Fibroscan 技术 以超声技术为基础，通过检测肝脏硬度来判定其纤 维化程度，因其安全、无创、可重复性强的优点而被 广泛用于肝纤维化程度的检测。但有研究发现,Fibroscan 检测值受诸多因素影响。 目前研 究对于 Fi- broscan 诊断肝纤维化影响因素的分析多针对慢性 乙型肝炎患者，对于ALT < 2 ULN的慢性HBV感染
者，尤其肝功能正常者的研究报道较少。本研究对 这部分患者肝硬度值与肝脏病理的相关性及其影响 因素进行了分析。
研究表明Fibroscan对于AUT < 2 ULN的慢性 HBV感染者肝纤维化的无创诊断同样具有较好的 适用性a。，1。但S〇组与si组患者的LSM值无显 著差异，而S1、2、3组分别比较均有显著差异。提 示FibroScan能较好地区分S1、2、3期的肝纤维化 改变，而对S。与S1期的变化未能显著区分，因而 Fibroscan对于检测分级程度较高的肝纤维化准确 性较好。
有研究表明，LSM测值受肝脏炎症活动度因素 的影响，LSM值与血清ALT及胆红素水平呈正相 关。我们在研究中也发现，对于ALT < 2 ULN 的慢性HBV感染者，随着血清ALT与AST的升高， LSM值亦明显增加，LSM值的变化与血清ALT及 AST的变化呈正相关。提示肝组织炎症程度是影响 Fibroscan测量值的一个重要因素，利用 Fibroscan 诊 断肝纤维化时应考虑到肝组织炎症程度对其影响。 然而，我们在研究中发现，血清TBil与LSM值无明 显相关性，这可能与纳入研究的患者为ALT < 2 ULN的慢性HBV感染者，肝脏病变较轻,TBil值较 低，故与LSM值的相关性不明显有关。
我们在研究中还发现，男性患者的LSM值明显 高于女性患者，同时患者的年龄与LSM值呈正相 关，这与以往研究报道_致&1。LSM值与年龄相 关，可能与年龄较大时HBV感染时间较长导致病变 较重有关。上述研究结果提示,在解释LSM时需把 性别、年龄因素考虑在内。
Kettaneh 等M通过935例受检者进行综合分 析，对诊断肝硬化的性能不受有效监测次数和操作 者的影响，肥胖是影响检测成功率的最主要因素。 另外有文献E5]报道BMI>28 kg/m2是导致4. 5%的 患者Fibroscan检测失败的唯_原因。而本研究显 示BMI与LSM无明显相关性,这与以往学者研究结 果不一致，考虑与本研究入组患者平均BMI仅为 (21. 25±2. 16) kg/m2有关。因此，对于体重指数与 ALT < 2 ULN慢性HBV感染者LSM值的相关性, 还需扩大样本量作进一步的分析明确。
另外，我们在研究中还发现，对于ALT<2ULN 的慢性HBV感染患者，LSM值有随血清ALB及 HBV^DNA水平下降而上升的趋势，但统计学检测 无意义。有学者研究发现M , Fibroscan测值与血清 ALB呈负相关，与我们的研究结果有一定差异，考 虑与纳入患者的肝功能状态有关，提示对于ALT <
2 ULN的慢性HBV感染者，其LSM值的影响因素 可能与肝功能明显异常者有所不同。
综上所述，在ALT<2 ULN的慢性HBV感染者 中，Fibroscan对于肝纤维化的无创诊断同样具有较 好的适用性。对于这部分人群，患者的性别、年龄、 肝脏炎症程度，以及血清ALT、AST水平，是可能的 Kbroscan测值影响因素。因此，在解释Fibroscan测 值时需结合上述因素综合分析，以提高Fibroscan无 创诊断肝纤维化的准确性。
成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪
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