肝脏瞬时弹性超声在药物性肝损伤患者 肝纤维化诊断中的作用

【摘要】目的探讨肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan)在评估药物性肝损伤（DILI)患者肝纤维化 程度的价值。方法上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科2009年7月至2011年4月临床诊断 为DILI患者54例，在肝活组织检查前1周内运用Fibroscan检测肝平均瞬时弹性超声硬度值 (Stiffness)，并与按照Ishak评分进行纤维化分期的患者肝组织病理检查结果比对，使用Spearman 等级相关系数方法进行统计学分析，以肝组织检查病理结果为标准绘制Fibroscan受试者工作特征 (ROC)曲线，计算ROC曲线下面积（AUC)，并计算相应的诊断界值。结果54例DILI患者中，S0期 4例、S1期13例、S2期18例、S3期8例、S4期7例、S5期4例和S6期0例^肝脏纤维化程度与 ALT、AST和PLT无明显的统计学关联，而与碱性磷酸酶和TBU水平呈正相关。诊断为DILI患者 的肝脏纤维化 S0〜S5 的 Stiffness 值分别为（6.23±1. 78)、（7. 24土 2. 86)、（8. 80士 5. 21)、（20, 36 士

1.  73)、（23. 14±12. 85)和（36. 60±30. 87) kPa。Stiffness值与其肝纤维化分期呈显著正相关（r二 0. 633，P<0. 01)。以Stiffness值13.25 kPa作为中重度肝纤维化的诊断界值，AUC为0. 954,灵敏 度为84. 2%，特异度为94. 3%，阳性预测值为88. 89%，阴性预测值为91. 67%。结论Fibroscan可 将DILI患者无或轻度肝脏纤维化与中重度纤维化较好地予以区分。

【关键词】肝炎，中毒性；超声检査；肝硬化

肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan)可通过测定肝 组织弹性或硬度来判断肝脏纤维化的程度，是一 种安全、无创、可重复操作的定量检测肝组织纤维 化程度的新手段。其主要工作原理是以超声检查 为基础，通过肝硬度测量对慢性肝病患者做出肝 纤维化分期诊断。

药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI)是引起肝损伤的重要病因之一，其发病率有 逐年增高的趋势。在确诊和治疗的过程中，需要 对患者肝组织纤维化的情况进行观察，以评估其 肝脏纤维化程度和治疗效果。本研究将 Fibroscan与肝活组织穿刺检查对于DILI患者肝 纤维化程度的结果进行比对，为评估Fibroscan在 DILI患者肝纤维化中的应用价值提供依据。

对象与方法   

一、    研究对象

收集上海交通大学附属瑞金医院感染科2009 年7月至2011年4月临床诊断为DILI患者 54例，收集患者性别、年龄、体质量、服药史、临床 表现、肝功能、肝活组织检查Fibroscan检查结果 等资料。

二、    肝组织学检查

所有患者常规检测血常规、PT，B型超声引导 下采用Bard 16G活检针进行肝活组织检查，肝组 织长度>1 cm，包含4个及以上可供评价汇管区。 肝组织标本常规用4%甲醛固定、石蜡包埋、连续 切片、HE和网状纤维染色。由有经验的病理学医 师在未知患者疾病状态的情况下独立完成所有病 理诊断。肝脏纤维化分期采用Ishak评分^[1]。

三、    瞬时弹性超声检查

瞬时弹性超声仪购自法国Echosens公司，检 测方法参照使用手册。选择右腋前线至中线第7、 8、9肋间，连续检测10次以上，之后取中位数为最 终测定结果，Fibroscan检查结果记录为瞬时弹性

超声硬度值（Stiffness)，单位为kPa。

四、统计学方法

应用SPSS 11.0软件。正态分布数据用 表示，非正态数据用M(Q_S)表示，两组均数之间比 较采用两独立样本f检验，多组样本均数的比较采 用One-way ANOVA，双变量相关性分析采用 Pearson相关系数方法，等级相关采用Spearman 相关系数方法，•？<〇. 〇5为差异有统计学意义。 以肝组织检查病理结果为标准绘制肝脏瞬时弹性 超声受试者工作特征（ROC)曲线，利用Stiffness 值与Ishak评分比对，计算ROC曲线下面积 (AUC)，并进行相关分析。

结 果

一、临床资料与肝活组织检查结果

本组病例均有明确的用药史，同时排除病毒 性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病以及胆道病 变等原因引起的肝功能异常。平均年龄为（46. 7士 11. 9)岁，其中男19例，女35例，平均体质指数 (BMI)为23. 02±2. 42。临床分型以肝细胞损伤 型为主，有24例，占44. 4%，其余为混合型11例， 占20. 4%和胆汁淤积型8例，占14. 8%。另有11 例未能分型。

用药时间>6个月10例，占18. 5%; 3〜6个 月37例，占68.5%;<3个月7例，占13.0%。由 中药和减肥茶引起的药物性肝损伤28例，占

2.  8%;由解热镇痛药引起的药物性肝损伤8例， 占14.8%，由抗微生物药引起的药物性肝损伤 5例，占9. 2%;由心血管类药引起的药物性肝损 伤3例，占5. 6%;由内分泌类药引起的药物性肝 损伤2例，占3. 7%;由激素类药物引起的药物性 肝损伤2例，占3. 7%;由消化系统药物引起的药 物性肝损伤1例，占1.8%。另有5例患者存在多 种药物合并使用的情况。

本组病例肝组织病理学诊断结果为：S0期

3.  例（7. 4%)，S1 期 13 例（24. 1%)，S2 期 18 例 (33.3%)，33期 8例(14.8%)，34 期 7 例(13.0%)，S5 期4例(7. 4%)，S6期0例。无明显或轻度纤维化(< S3)组有35例患者，中重度纤维化(>S3)组有19例 患者。

分析各纤维化分期的患者一般情况、Stiffness

值和基线血清学指标，并比较患者一般情况、基线 血清学指标与Stiffness值的关系。将患者的年 龄、基线ALT、AST和PLT水平与Stiffness值做 相关分析，均无统计学关联值分别=一 0. 18、 一0.14和0.20,均P>0. 05)。而患者基线ALP 和TBil水平与Stiffness值呈正相关（r•值分别=

1.1    46和0.37，均尸<0.05)。见表1。

二、    Fibroscan检查结果

54例患者均在肝穿刺前1周内进行 Fibroscan测定，其中肝脏纤维化S0〜S5的平均 瞬时 Stiffness 值分别为（6. 23 ±1. 78)、（7. 24 士 2. 86)、（8. 80± 5. 21)、（20. 36 ±8. 73)、（23. 14 士 12.85)和（36.60±30.87) 1^^1，组间样本均数的 比较差异有统计学意义（■?<〇. 〇〇1)，两两比较S3 与S4间差异有统计学意义（PC0.01)。平均 Stiffness 值为（13. 87±13. 19) kPa。

三、    肝组织检查结果与Fibroscan结果的比较

将肝脏纤维化分期进行分组，分为无或轻度

纤维化组和中重度纤维化组，对Stiff ness值进行 组间比较，差异有统计学意义“=一 5. 47, P<

2.  01)。将Stiffness值与其肝纤维化分期进行回归 分析，显示两者呈显著正相关（r= 0. 633，P<

2.2  01)。通过灵敏度与特异度之和最大值获得诊断 中重度肝硬化最优的诊断界值为13.25 kPa，以此 作为界值，AUC为0• ⁹⁵⁴,灵敏.度为⁸⁴. ²%，特异 度为94. 3%，阳性预测值为88. 89%，阴性预测值 为91. 67%，见图1。

0.2 - Z

⁰    0.2  0.4  0.6  0.8  1.0

特异度

图1 Fibroscan预测中重度肝纤维化的受试者工作特征曲线

讨 论

对肝纤维化程度进行评估是指导肝炎治疗、 评价疗效和判断预后的重要手段。迄今为止，肝 组织学检查仍是判断肝脏纤维化程度的“金标 准”，但作为有创检查，患者依从性较差，难以多次 重复进行。此外，所取组织一般只占肝脏的 1/50 000,且因纤维化分布不均勻，存在抽样误差， 影响诊断的准确性^[2]。Fibroscan检查作为一种 安全无创定量评估肝纤维化程度的方法，已广泛 应用于临床^[3]。

目前，Fibroscan已广泛应用于乙型肝炎、丙 型肝炎、自身免疫性肝炎和酒精性肝炎等肝脏疾 病的评估和长期随访^[4_^8]。它具有可定量检测、过 程简单、结果可靠的优越性，但也有其自身的局限 性，例如探头位置、肥胖、腹水、肋间隙狭窄和操作 者经验等因素会影响诊断的准确性。除此之外， 为了更可靠、更有效地应用于临床，仍需要建立针 对我国DILI患者评估肝纤维化程度的大样本 模型。

对DILI患者肝脏纤维化程度进行快速而准 确的评估，有利于确定临床治疗方案，并能够及时

表1 54例药物性肝损伤患者肝组织不同纤维化分期的基本特征与基线血清学指标

纤维化	年龄	性别（例）		体质量	ALT	AST	ALP	mi	PLT
分期	(岁，王	男	女	(kg，王士■0	[U/L,M(Qr>]	[U/L,M(Qr)]	[U/L，M(0r)] Ond/UMQR)] [XlOVUf 土d
so	41. 2 士 10. 6	3	1	68. 38士 9. 84	128.0(29. 0)	73.0(88.0)	161.0(71.0)	57.0(101.8)	199.0±104. 8
S1 〜S2	44. 2 士 12. 4	9	22	60. 48 士 9. 72	515.0(982. 0)	368.0(735.6)	164.0(97. 0)	73. 0(88. 2)	165.0 士 63. 1
S3 〜S4	51. 3 土 9. 2	5	10	63. 57士 9. 69	420.0(781.0)	255.0(436. 0)	166.0(162.4)	71.5(127.0)	207. 0± 102. 7
S5 〜S6	53. 5 士 13. 3	2	2	63. 00士 13. 95	756.5(845.0)	357.5(622.3)	217.0(146.0)	49.0(9.0)	175.0±41. 7
统计值	r=0. 34	z2	-41.58	r=0. 70	r= —0. 18	r=—0. 14	r=Q. 46	r-0. 37	产0.20
P值	0.01		0. 40	0. 62	0.21	0. 33	0. 03	0.01	0.60

注：ALT为丙氨酸转氨酶；AST为天冬氨酸转氨酶；ALP为碱性磷酸酶；TBil为总胆红素；PLT为血小板。正态分布数据用无士5表 示，非正态分布数据用表示

趔®癍

反映疾病的转归和判断预后。选择适当的检查手 段对于DILI肝脏纤维化程度的评估和长期随访 有重要的作用。文献报道，纤维化分期相同的患 者中，ALT水平高的患者Stiffness值也会相应偏 高^[3]。Chan等^[1°^]提出，在乙型肝炎患者中，ALT 水平对Fibroscan诊断早期纤维化存在影响。本 组54例患者的肝脏纤维化程度与ALT、AST和 PLT水平无明显的相关性，而与ALP、TBil水平 呈正相关。本研究中ALT水平与Stiffness值无 明显相关性的原因可能是大部分病例为急性起 病，在病程早期即行Fibroscan检查，故纤维化尚 未形成，而这些患者在肝脏发生损伤早期的ALT 值即升高，故两者间的影响未能体现。多数患者 肝功能正常后未复做Fibroscan检查，在以后的研 究中，将继续随访，使结果更为完善。DILI多为急 性起病，故通常纤维化程度不重且预后较好。在 本组病例中，有4例患者经肝活组织检查诊断为 S5期，分析其用药情况，其中2例患者的用药时间 在6个月以上，考虑药物对肝脏影响时间较长，病 程迁延，可能是造成其肝脏纤维化程度加重的原 因。另2例用药时间虽为3〜6个月，但存在合并 用药的情况，可能对肝脏损伤有加重作用。有关 合并用药是否对肝脏损伤存在影响，将在扩大样 本量后进一步研究与探讨。

本组54例患者Stiffness值与肝纤维化分期 呈显著正相关，以Stiffness值13.25 kPa作为中 重度肝纤维化（>S3期）的诊断界值。目前鲜见有 关DILI患者相关Fibroscan诊断界值的报道，而 本研究样本量有限，因此需要继续扩大样本量，减 少年龄和血清学指标等因素对Stiffness值的影 响，以期进一步提高其临床应用诊断价值。 Steadman等^[11]对不同原因引起的5⁷例肝损伤患 者进行分组研究，结果表明，Fibroscan在诊断中 度纤维化或肝硬化时均有良好的敏感性和特异 性。本研究也经Fibroscan将无或轻度肝脏纤维 化（S0〜S2)与中重度纤维化（S3〜S6)的54例 DILI患者进行了准确区分。

综上所述，Fibroscan能够较准确地测定DILI 患者肝纤维化，且无创、安全、高效，对评估DILI

患者肝脏纤维化程度有一定的应用前景。

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