肝纤维化的实验诊断与治疗与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法_

成都华西华科研究所研究肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化的必 经阶段，现在认为肝纤维化还有逆转至正常 的可能性，而肝硬化则否。因此及时作出肝 纤维化的诊断至关紧要，其诊断主要依靠肝 活检和实验检测，因前者具有创伤性和受穿 剌部位的限制，所以寻求无创伤性的实验方 法备受重视。近年来报道较多的是利用胶原 及其代谢物和参与代谢酶的检测，作为肝纤 维化的标志物V

一、肝纤维化的实验诊断 (一）胶原与胶原代谢物         .

1.胶原与前胶原

(1)肝脏 1、a、前》、w、v、型 胶原的定性和定量研究已有报道。其中h型 胶原量在早期肝硬化增高，占总胶原量的s. 1 士 1. 8% ,进行性肝硬化仅占0. 9土0. 3%。鼠 感染曼氏血吸虫后第8周，是肝虫卵肉芽肿 反应高峰和胶原合成最多之际，在第20周 I、B、前》、W型胶原在肝脏沉积量最多。 在第10周W型胶原沉积量占总胶原量的比 值最高，提示对早期肝硬化具有诊断意义。

(2>血清IV型胶原TS及B和W型前胶 原肽，尤以B型前胶原肽〇> a 报道较多。 Rohde等首先报道用RIA法测定血清P I P，证实对肝纤维化有诊断意义。19S3年西德 贝林格公司生产P1PRIA试剂盒以来，国 外报道日渐增多。1紹8年梅长林等从年胎皮 提取P B P,建立了 RIA法，并对15例慢活 肝血清P a P与病理组织变化进行相关研 究，发现血清PSTP值与成纤维细胞数和纤 维化相关非常显著，提示P ID P是反映肝纤 维化程度和活动性的指标。

1985年Galambos等报道用RIA测定 血清a逖前胶原大分子（PC I )，正常值较P IB P大10倍左右，测定50例肝病血清PC

E ,并与组织学作相关分析，发现PC B与肝 纤维化活动度呈正相关，认为血清PC II与P 霣P具有相同的诊断意义₆ 1990年李伟道等 从人胎皮提取纯化人PC B获得成功•并建立 了 RTA试剂盒。他们对37例经肝活检并按 纤维化程度分级，发现PC I值与肝纤维化程 度密切相关，说明血清PC B测定对肝纤维化 有重要诊断意义。

(3)血液中丨和B型胶原特异性抗体测 定和细胞免疫反应，如白细胞移行抽制试验* 认为后者较前者与肝纤维化程度相关性更为 密切。

2.脯氨酸、羟脯氨酸（Hyp)及羟脯氨 酸肽测定，其血清含量与肝纤维化的关系各 家报道不一 ♦但多数认为慢活肝及肝炎后肝 硬化仅轻度升高，血清中Hyp3部分中仅低 分子部分与胶原代谢有关。肝脏屮Hyp含量 可作为肝纤维化程度的指际，井已普遍应用 于实验与临床肝纤维化的研究。尿中Hyp含 量测定则反映体内胶原的分解代谢惰况。

(二）参与胶原代谢的存关酶

在胶原《—肽链合成后•经羟化酶、糖基 转移酶、氧化酶等参与下.形成不溶性胶原< 胶原分解与合成为一动态过程，只W当肝病 进入中、晚期，胶原合成才大于分解，此时 胶原沉积明显增加而致肝纤维化=

1•肺氨酰羟化酶（PII)     PII为胶原

合成关键酶。Pawlicka等U987)测定慢性 乙醇屮毒鼠与人肝组织、血清PH活性，结果 显示两者活性升高水平大体一致，认为 HP测定对某些有发展为肝硬化趋势的诊断 和预后有价值。但血清中PFI活性不高，因血 中存在PH的抑制物。Yoshide等应用酶联 法测定免疫反应性PIIP亚单位单抗（S-- 其特异性高，并制成试剂盒，日本

学者认为S — IR卩PH主要反映肝纤维化的活 动程度。      ^

2.      糖基转移酶与氧化酶现有资料显 示半乳糖羟氨酸转移酶和赖氨酸氧化酶活性 的检測对肝纤维化早期诊断的敏感性均较 差，只有MA0同功酶可以提高诊断的特异 性。

3.      胶原酶和肽酶肝内胶原酶活性能 较好地反映肝内晈E的分解代谢。但血液中 存在干扰胶原酶测定的物质，使血中测定受

^到限制。P —2肽酶活性可以反映肝纤维化的 恢复_s

(三）基质有关指标

1.      N-乙酰-D氨基葡萄糖苷酶（NAG) NAG是一种溶酶体酶，在结缔组织分解屮 起重要作用。在肝纤维化时血清NAG与胶 原分解有关*临床研究发现在慢活肝NAG 常显著增加，血清P * P也明显升高，提示在 慢活肝时胶原合成和分解代谢均活跃^

2.      板层素（Ln) Ln是基底膜的主要成 分*多与W型胶原伴随存在，也有人认为血 清Ln的PI片段水平与TS胶原的临床意义 相似，两者对肝纤维化的诊断和疗效判定均 有一定价值6国内外报道均认为血清Ui不 仅^肝纤维化有意义，并且对诊断门静脉高 压ti有重要价值《3.透明质酸（HA) HA系一粘多糖， 存在于结缔组织的基质中。Lanrant等 (19S5)首先报道用RIA法测定肝硬化患者 血清HA昉显升高以来，国内已有不少报道 均表明在慢活肝、肝硬化、肝癌伴肝硬化血 清HA均显著升高，并有显著性差异，对鉴 别意义较大。

二、抗肝纤维化的洽疗

1.秋水仙碱本品有多种抗肝纤维化 作用：抑制前胶原在微管聚合和分泌，但抑 制尚不足以减少jg原的聚积；诱导胶原酶合 成与释放，促使胶原分解，担在滑膜组织中 则抑制胶原酶产生；增加胶原酶活性，降低

胶原交联，有抑制蛋由酶诱导胶原酶的活化 作用；抑制中性白细胞的动员、粘附、趋化 及细胞介导抗体依赖细胞毒作用。而以抗炎 和刺激胶原酶分泌为主。用本品治疗慢活肝 12例，有效率为66.         肝功能改#、白蛋

白增加和V球蛋白下降，总补体上升*迟发 性超敏反应增强。治疗原发性胆汁性肝硬化 (PBC)结果表明，可改善肝功能和生存期，但 肝活检组织学无改善。22例肝硬化治疗2年 后，73%'的肝血流量明显改善，6例腹水减 少。另有25例肝硬化以每天lmg,每周5天， 治疗1年，8例原有腹水者逐渐消遐，肝功能 达到完全代偿状态，但肝活检组织学无改莕。 另一随机、双盲、对照研究治疗肝硬化100 例，随访14年，中位生存期治疗组为]丨年， 对照纽3. 5年；累计生存率两组分别为75M 和34% ;累计10年生存率分别为56%和 20.%，副反应甚微。肝活检茇査_；治疗组30 例中9例改善，其中2例正常，7例汇管区轻 度纤维化.对照组14例均无改善。长期对照 研究表明秋水仙碱可延长轻、中度肝硬化患 者的生存期，而与肝硬#病因无关，而R安 全，值得进一步研究探索。

2.      搪皮赓激素

临床已用于治疗PBC和自身免疫唯肝 炎₄糖皮质激素可降低I型前晈原mRN"含 量并缩短其半寿期，但不影响前胶原蓺闪矜 录率抑制脯氨酸羟化酶活性；减少前胶原 酶释放，还可通过抗炎和免疫介导作用，以 降低T—淋巴细胞活性，减少刺激胶原合成 淋巴因子的产生而间接起作用。但因长期应 用的副作用而限制其作为抗肝纤维化药物的 推广使用。

3.      D—青霉胺

其抗肝纤维化作用包括：通过螯合Cu” 而抑制赖氨酰氧化酶活性，并与原胶原醛基 结合而影响原胶原交联；铜一宵-霉胺哀合物 有超氧化物歧化酶样活性、能消除免疫廷合 物，千扰血细胞趋化性，抑制T一淋巴细胞功

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