肝纤维化血清学检测指标的研究进展与无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断方法

 [摘要]肝纤维化是临床上多种急、慢性肝病的病理转归，其形成主要是细胞外基质代谢异常而致的组织重建、 细胞因子的异常和肝损伤因子3个方面的因素。肝纤维化是一个动态发展的过程，肝硬化早期尚具有可逆转 性，所以肝硬化的早期诊断具有重要的临床意义。目前的诊断方法主要有血清学、影像学和病理学，血清学是临 床应用最为广泛的诊断方法，本篇重在分析总结血清学诊断方法的应用现状、研究进展，并探讨其以后的发展 方向。

肝纤维化是肝细胞受到某些因素刺激发生坏死时出 现的一种肝内纤维异常增生，以肝组织中细胞外基质成分 过度沉积为特征，是临床各种急、慢性肝病的常见病理转 归。根据病理诊断肝硬化可分为六期，早期肝硬化具有可 逆转性，所以对肝硬化的早期诊断、早期评判肝硬化程度 对肝硬化的治疗、预后，甚或逆转有重要的临床意义。目 前，病理学是肝硬化诊断的“金标准”，但病理学检查有其 fl身的缺陷，比如具有损伤性、取材存在差异性、难以做到 多次重复检测和价格昂贵等，所以不能得到广泛的应用。 多种方法从各方面相比较而看，血清学检测相对是临床最 常见的诊断方法。本篇意在总结此种方法的应用现状、临 床意义，来评价血清学诊断方法的优劣，从而为血清学检 测方法的发展方向提出些许意见和建议。

1血清学指标

血清学检测指标主要包括细胞W子、胶原酶类和细胞 外基质丨大类，下面将分作论述,，

细胞外基质主要包拈纤维连接蛋H ( fn )、in沏前胶原 (PC m )、IV型胶原（CIV )、血淸透明质酸（HA)、层黏连蛋内 (LN)等。FN是一种多功能大分子的非胶原糖蛋A ,在肝脏 所有细胞间隙都可以检测得到，肝纤维化越重，其血清中 的含量越低；肝病患者血清FNR的水平与肝纤维化的严 重程度呈正相关^m。m型胶原是正常肝内的主要胶原成分， m型前胶原是m型胶原的前体；肝纤维化的过程中，皿型 胶原合成增多、降解减少，所以有研究报道血清I型前胶 原增高提示活动性肝纤维化，动态监测瓜型前胶原水平可

以判断肝纤维化的程度^|21。HA是目前诊断肝纤维化血清学 指标敏感性和特异性较高的一种。胶原酶类包括脯氨酰羟 化酶(PH)、脯氨酸肽酶(PLD)、金属蛋白酶(MMPs)及其抑 制物(TIMP1)等。PH、PLD是与胶原蛋内的合成、分解密切 相关的酶类，其活性与纤维形成的刺激相关；肝细胞损伤 之后、胶原增生之前，PH的活性明显升高；MMPs与组织修 复、纤维化和肿瘤转移浸润等有密切关系，有研究报道肝 纤维化早期，MMPs呈轻度升高，在肝纤维化中晚期则活性 降低^|31。细胞因子类包括转化生长因子pi(TGF-pi)、血小 板源性生长因子(PDGF)等。TGF-p对细胞的增殖、发育、 转化、分化都有一定的调节作用，是目前最强的细胞外基 质沉积促进剂；PDGF是血小板分泌，是通过抑制胶原的降 解而导致肝纤维化的细胞因子。

2临床应用和意义

很多临床研究报道了血淸学检测指标的临床应川意 义，对诸多指标进行了疾病相关件的评佔。_丨胜等¹⁴¹认为IV 胶原对判断肝硬化冇较高敏感性（72%)和特异件（94%)， 是反映活动性肝纤维化的&好指标。张鲁榕等^于1991年 闰内首先报道在肝炎到肝硬化发展过程中，血清HA含 逐渐升高，对肝硬化的诊断准确率高达89.77%，敏感度为 86.89%。刘君等1⁶丨通过临床研究，与肝活检病理学结果进行 比较，血清TGF-pi、HA、PC1、C1V及LN诊断肝纤维化的 敏感性分别为81.82%、80%、75%、60%、65.22%,特异性分 别为 75%、58.82%、86.36%、75%、82.35%。张竹美¹⁷¹ 临床研 究发现肝纤维化患者透明质酸、层粘连蛋白及m型前胶原血清水平均较健康体检者高，且中重度慢性肝炎、肝硬化 患者透明质酸、层粘连蛋白及1型前胶原水平较健康体检 者显著升高，差异有显著统计学意义。彭婕^在实验研究中 根据《肝纤维化诊断及疗效评估共识》中肝纤维化分期将 其分为轻、中、重度三个等级，随着模型兔肝纤维化程度加 重，肝纤维化血清学指标HA、PCBI、LN及CIV均逐渐增 高；并且1^、？(：11[、1^、(：1¥与肝纤维化分期之间存在正相 关性，其相关系数分别为0.614、0.560、0.360、0.718，其中以 CIV与肝纤维化分期之间关系最为密切。胡义扬等m研究表 明：慢性乙型肝炎肝纤维化患者血清谷氨酞转肽酶活 性和凝血酶原时间的下降、凝血酶原时间、白蛋白、血清透 明质酸和DI型前胶原肽含量的变化有助于肝纤维化减轻 与否的判断和药物疗效评价；而血清层粘连蛋白和IV型 胶原含量在肝纤维化诊断中的价值有待商榷'

研究血清HA、PC-m、C1V和LN水平可反 映慢性肝病的病情轻重，动态观察其变化可掌握病情演变， 并可作为诊断肝纤维化的血清检测指标。张凡等mi分析：血 清CIV、LN、HA、PC-ID水平测定可较好反映肝纤维化程 度，HA、LN、CIV与病理诊断呈正相关。

3研究进展及发展方向

血清学诊断方法取材方便、价格低廉，可以随时进行 动态观察、早期诊断。目前我国有慢性无症状乙肝病毒携 带者约1.2亿，慢性乙肝患者约3000万，随着年龄增长则 更易发生肝纤维化，进而进展为肝硬化及肝癌，给患者和 社会造成沉重的负担1¹²¹。因此研究者们通过不同方法的研 究力图寻找出廉价高效无创的指标以便及早诊断肝纤维 化，防止肝硬化。近年来有较多研究采用血清学指标来诊 断肝纤维化形成、观测肝纤维化进展程度，以及观测判断 抗纤维化药物的临床疗效，是医务工作者研究的一大热点 ^|131。国内外诸多学者参与肝纤维化形成过程中各种基质成 分、细胞因子、蛋白酶类及介质等多方面的研究，亦有在蛋 白水平、分子水平对优势单项指标进行合理组合，提出肝 纤维化诊断的积分方案，但尚未形成一个完备、严谨的方 案，尚需有待进一步的研究和探索；血清学检测指标虽然 较多，但每项指标又有其弊端，如透明质酸易于受到体内 多种代谢因素的干扰，转化因子P不能反映病程动态变化 等，临床宜巧妙联合应用以便避免单项检测的不足^||41_; 一些

血清学指标的变化与肝脏损伤、肝纤维化水平及程度密切 相关，所以若想通过血清学指标来准确反映肝纤维化的程 度，必须具备高度的肝脏特异性以及生物半衰期不受尿液 排泄、胆汁分泌等影响，这也是将来医务T.作者将要努力 的方向^||51。

成都华西华科研究所研发生产无创肝纤维化肝硬化早期检测诊断仪

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